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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:hbz:385-7206
URL: http://ubt.opus.hbz-nrw.de/volltexte/2011/720/


The glucocorticoid receptor: transcriptional regulation and epigenetic programming

Der Glukokortikoid-Rezeptor: Transkriptionelle Regulation und epigenetische Programmierung

Alt, Simone

pdf-Format:
Dokument 1.pdf (3.640 KB)

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SWD-Schlagwörter: Epigenetik , Transkript , Steroidhormonrezeptor , Stress
Freie Schlagwörter (Deutsch): alternative Transkriptionsvarianten, Glukokortikoidrezeptor
Freie Schlagwörter (Englisch): stress , glucocorticoid receptor , alternative transcription variant , epigenetic programming
Institut: Psychologie
Fakultät: Fachbereich 1
DDC-Sachgruppe: Psychologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Muller, Claude, Prof. Dr.
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 18.07.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 20.10.2011
Kurzfassung auf Englisch: Stress represents a significant problem for Western societies inducing costs as high as 3-4 % of the European gross national products, a burden that is continually increasing (WHO Briefing, EUR/04/5047810/B6). The classical stress response system is the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis which acts to restore homeostasis after disturbances. Two major components within the HPA axis system are the glucocorticoid receptor (GR) and the mineralocorticoid receptor (MR). Cortisol, released from the adrenal glands at the end of the HPA axis, binds to MRs and with a 10 fold lower affinity to GRs. Both, impairment of the HPA axis and an imbalance in the MR/GR ratio enhances the risk for infection, inflammation and stress related psychiatric disorders. Major depressive disorder (MDD) is characterised by a variety of symptoms, however, one of the most consistent findings is the hyperactivity of the HPA axis. This may be the result of lower numbers or reduced activity of GRs and MRs. The GR gene consists of multiple alternative first exons resulting in different GR mRNA transcripts whereas for the MR only two first exons are known to date. Both, the human GR promoter 1F and the homologue rat Gr promoter 1.7 seem to be susceptible to methylation during stressful early life events resulting in lower 1F/1.7 transcript levels. It was proposed that this is due to methylation of a NGFI-A binding site in both, the rat promoter 1.7 and the human promoter 1F. The research presented in this thesis was undertaken to determine the differential expression and methylation patterns of GR and MR variants in multiple areas of the limbic brain system in the healthy and depressed human brain. Furthermore, the transcriptional control of the GR transcript 1F was investigated as expression changes of this transcript were associated with MDD, childhood abuse and early life stress. The role of NGFI-A and several other transcription factors on 1F regulation was studied in vitro and the effect of Ngfi-a overexpression on the rat Gr promoter 1.7 in vivo. The susceptibility to epigenetic programming of several GR promoters was investigated in MDD. In addition, changes in methylation levels have been determined in response to a single acute stressor in rodents. Our results showed that GR and MR first exon transcripts are differentially expressed in the human brain, but this is not due to epigenetic programming. We showed that NGFI-A has no effect on endogenous 1F/1.7 expression in vitro and in vivo. We provide evidence that the transcription factor E2F1 is a major element in the transcriptional complex necessary to drive the expression of GR 1F transcripts. In rats, highly individual methylation patterns in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) suggest that this is not related to the stressor but can rather be interpreted as pre-existing differences. In contrast, the hippocampus showed a much more uniform epigenetic status, but still is susceptible to epigenetic modification even after a single acute stress suggesting a differential „state‟ versus „trait‟ regulation of the GR gene in different brain regions. The results of this thesis have given further insight in the complex transcriptional regulation of GR and MR first exons in health and disease. Epigenetic programming of GR promoters seems to be involved in early life stress and acute stress in adult rats; however, the susceptibility to methylation in response to stress seems to vary between brain regions.
Kurzfassung auf Deutsch: Stressbedingte Krankheiten stellen ein beträchtliches Problem für westliche Industriestaaten dar. Die durch Stress verursachten Kosten belaufen sich in Europa auf etwa 3-4 % des Bruttosozialproduktes und werden vermutlich stetig ansteigen (WHO, EUR/04/5047810/B6). Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) stellt das klassische System der Stressantwort beim Menschen dar, da sie die Homöostase verschiedener Zell-und Organfunktionen unter Stress wiederherstellt. Die beiden wichtigsten Vermittler der Stressantwort sind der Glukokortikoid-Rezeptor (GR) und der Mineralokortikoid-Rezeptor (MR). Das Stresshormon Kortisol, welches am Ende der HPA-Achse von den Nebennieren ausgeschüttet wird, bindet an den MR und mit einer 10-fach geringeren Affinität auch an den GR. Sowohl eine Beeinträchtigung der HPA-Achse als auch ein Ungleichgewicht im MR/GR Verhältnis kann das Risiko für Infektionen, Entzündungen und stressbedingte, psychiatrische Erkrankungen erhöhen. Depressionen sind durch eine Vielzahl an Symptomen gekennzeichnet, der einheitlichste Befund ist jedoch die Hyperaktivität der HPA-Achse. Die Ursache hierfür könnte eine geringere Anzahl oder eine verminderte Funktion von GRs und MRs sein. Das GR Gen kodiert mehrere alternative Erstexone, was in unterschiedlichen GR mRNA Transkripten resultiert, während für den MR zur Zeit nur zwei alternative Erstexone bekannt sind. Sowohl der humane GR Promotor 1F als auch der homologe Promotor 1.7 der Ratte sind anfällig für Methylierung durch frühkindlichen Stress, was in geringeren 1F/1.7 Transkriptmengen resultiert. Vorangegangene Studien stellten die Hypothese auf, dass dies auf die Methylierung einer NGFI-A Bindestelle zurückzuführen ist, im Promotor 1.7 der Ratte und im humanen Promotor 1F. Das Ziel dieser These war es, die differenziellen Expressions- und Methylierungsmuster der verschiedenen GR und MR Varianten in mehreren Hirnregionen des limbischen Systems, sowohl in gesunden Kontrollen als auch in depressiven Patienten, zu bestimmen. Des Weiteren wurde die transkriptionelle Kontrolle des GR Transkripts 1F untersucht, dessen Expression bei Depressionen, Kindesmissbrauch und frühkindlichem Stress verändert ist. Dabei wurde die Rolle von NGFI-A und anderen Transkriptionsfaktoren auf die Regulation der 1F Transkripte in vitro untersucht sowie der Effekt einer Überexpression von Ngfi-a auf den Ratten-Promotor 1.7 in vivo. Zudem wurde die Anfälligkeit der verschiedenen GR Promotoren auf epigenetische Veränderungen bei Depressionen analysiert. Der Effekt von akutem Stress auf den Methylierungsgehalt im Promotor 1.7 wurde in Tierexperimenten erforscht. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die GR und MR Erstexone im humanen Gehirn unterschiedlich exprimiert werden und dass dies nicht auf epigenetische Veränderungen in den Promotoren zurückzuführen ist. Es konnte gezeigt werden, dass NGFI-A keinen Effekt auf die endogene Expression von 1F /1.7 hat, weder in vitro noch in vivo. Erstmalig konnte jedoch beobachtet werden, dass der Transkriptionsfaktor E2F1 eine wichtige Rolle bei der transkriptionellen Regulation der 1F Expression spielt. Die Tierexperimente haben gezeigt, dass der Methylierungsgrad des 1.7 Promotors im paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus sehr variabel ist. Dies deutet darauf hin, dass diese epigenetischen Veränderungen bereits im frühkindlichen Stadium auftreten, jedoch nicht nach einem einzelnen akuten Stressfaktor. Im Gegensatz dazu scheint der Hippocampus auch auf akuten Stress mit Veränderungen in der Promotor-Methylierung zu reagieren. Die Ergebnisse, die im Rahmen dieser These gewonnen werden konnten, gewähren einen tieferen Einblick in die komplexe transkriptionelle Regulation der GR und MR Erstexone im gesunden und depressiven Gehirn. Epigenetische Veränderungen der GR Promotoren scheinen eine Rolle bei frühkindlichem Stress sowie akutem Stress zu spielen; diese Anfälligkeit scheint jedoch in unterschiedlichen Hirnregionen stark zu variieren.

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