Charakterisierung zentralnervöser Einflüsse von alpha2-adrenergen Agonisten und Antagonisten

Characterisation of the effects of alpha2-adrenergic agonists and antagonists on the central nervous system

  • α2-adrenerge Rezeptoren sind entscheidende Strukturen für den Ablauf einer physiologischen Stressreaktion. Verschiedene Ursachen sind bekannt, welche die Funktionalität/Effektivität der vorwiegend inhibitorischen α2-adrenergen Wirkung einschränken. Darunter fallen frühe und lebenszeitliche Stressbelastung, genetische Faktoren sowie pharmakologische Einflüsse. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Identifikation und Charakterisierung von kognitiven und zentralnervös gesteuerten kardiovaskulären Parametern, welche durch α2-adrenerge Rezeptoren in besonderem Maße beeinflusst werden. Weiterhin sollte anhand pharmakologischer Modelle eine Methode entwickelt werden, um diese Beeinflussbarkeit quantitativ zu beschreiben. In einem komplexen pharmakologischen Versuchsplan wurde die Aktivität der α2-adrenergen Rezeptoren durch jeweils fünf Dosisstufen Dexmedetomidin (α2-adrenerger Agonist) und Yohimbin (α2-adrenerger Antagonist) manipuliert. In einem placebokontrollierten einfach-blinden Design wurde die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung bzw. die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Medikation und kognitiven sowie zentralnervös gesteuerten kardiovaskulären Parametern ermittelt. Zudem wurden die Effekte von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus auf die akustische Startlereaktion sowie auf die Plasmakonzentration von Noradrenalin (NA) und DHPG erfasst. Mittels linearer pharmakodynamischer Modellierung sollte anschließend die maximale Spannweite der α2-adrenerg vermittelten Effekte vorhergesagt werden, um so Aussagen über die pharmakologische Beeinflussbarkeit der Rezeptoren treffen zu können. Es zeigten sich deutliche Effekte von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus auf einfache Reaktionszeiten und kardiovaskuläre Parameter. Insbesondere sympathisch vermittelte Funktionen waren durch die pharmakologische Manipulation beeinflusst, ebenso wie die Magnitude der Blinzelreaktion auf einen akustischen Schreckreiz. Die Substanzen hatten zudem deutliche Einflüsse auf die Plasmakonzentration von NA und DHPG. Der besondere Erfolg dieser Arbeit liegt in der systematischen Quantifizierung der pharmakologischen Beeinflussung zentralnervöser Parameter durch α2-adrenergen Agonismus und Antagonismus. Es konnte gezeigt werden, dass die pharmakodynamische Modellierbarkeit zentralnervöser Parameter Aufschluss über potenzielle Gruppen-unterschiede in der Funktionalität/Effektivität α2-adrenerger Mechanismen geben kann.
  • α2-adrenergic receptors are major inhibiting structures of the biological stress response. Early and lifetime stress, genetic alterations and pharmacological influences are known to lower the efficacy of the inhibitory alpha2-adrenergic function. The aim of the present study was the identification and characterisation of cognitive and central nervous and cardiovascular functions that are influenced mainly by alpha2-adrenergic receptors. Further, it was aimed to evaluate a pharmacological method to describe this influence also quantitatively. In a complex placebo-controlled single-blinded pharmacological design, the dose-response resp. the concentration-response between five doses of either dexmedetomidine (alpha2-adrenergic agonist) or yohimbine (alpha2-adrenergic antagonist) and cognitive and cardiovascular functions was calculated. The acoustic startle reaction was also manipulated by alpha2-adrenergic agonism and antagonism as well as norepinephrine and DHPG. There are large effetcts of alpha2-adrenergic agonism and antagonism on simple reaction times, cardiovascular functions, the acoustic startle reaction, norepinephrine and DHPG. In the present study, the effects of alpha2-adrenergic receptor manipulation on different parameters were characterised systematically. The pharmacodynamic modellation of the effects can be used to identify group differences concerning different alpha2-adrenergic functionality.

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Metadaten
Author:Christine Philippsen
URN:urn:nbn:de:hbz:385-4263
Advisor:Christine Philippsen
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of completion:2007/08/01
Publishing institution:Universität Trier
Granting institution:Universität Trier, Fachbereich 1
Date of final exam:2007/05/02
Release Date:2007/08/01
Tag:Dexmedetomidin; Yohimbin; alpha2-adrenerge Rezeptoren
alpha2-adrenergic receptors; central nervous system; dexmedetomidine; psychopharamology; yohimbine
GND Keyword:Psychopharmakologie; Sympathikus; Zentralnervensystem
Institutes:Fachbereich 1 / Psychologie
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit

$Rev: 13581 $