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The impact of the phenolic derivatives eugenol and isoeugenol on the aryl hydrocarbon receptor signalling pathway in human keratinocytes (HaCaT)

Der Einfluss der Phenolderivate Eugenol und Isoeugenol auf den Arylhydrokarbon-Rezeptor-Signalweg in humanen Keratinozyten (HaCaT)

  • As an interface between an individual and its environment, the skin is a major site of direct exposure to exogenous substances. Once absorbed, these substances may interact with different biomolecules within the skin. The aryl hydrocarbon receptor (AhR) signaling pathway is one mechanism whereby the skin responds to exposures, predominantly through the induction or upregulation of metabolizing enzymes. One known physiological role of the AhR in many tissues is its involvement in the control of cell cycle progression. In skin, almost nothing is known about this physiological function. Moreover, the question whether frequently used naturally occurring phenolic derivatives like eugenol and isoeugenol impact on the AhR within the skin has rarely been studied so far. Eugenol and isoeugenol are due to their odour referred to as fragrances. The ubiquitous distribution of eugenol and isoeugenol results in an almost unavoidable contact with these substances in our daily lives. Despite this fact, their molecular mechanisms of action in skin are poorly understood. There is evidence supporting the hypothesis that these substances may impact on the AhR. On the one hand, eugenol is shown to induce cytochrome P450 1A1 (CYP1A1), a well-known target gene of the AhR. On the other hand, their known anti-proliferative properties might also be mediated by the AhR, based on its physiological function. In order to proof this hypothesis, it was investigated whether eugenol and isoeugenol impact on the AhR signaling pathway in skin cells. Results revealed that eugenol as well as isoeugenol impact on the AhR signaling pathway in skin cells. Both substances caused the translocation of the AhR into the nucleus, induced the expression of the well-known AhR target genes CYP1A1 and AhR repressor (AhRR) and exhibited impact on cell cycle progression. Both substances caused an AhR-dependent cell cycle arrest in skin cells, modulated protein levels of several cell cycle regulatory proteins, inhibited DNA synthesis and thereby reduced cell numbers. The comparison of wildtype cells to AhR knockdown cells revealed an influence of the AhR on cell cycle progression in skin cells in the absence of exogenous ligands. AhR knockdown cells exhibited a slower progression through the cell cycle caused by an accumulation of cells in the G0/G1 phase of the cell cycle and a decreased DNA synthesis rate. Modulation of cell cycle regulatory proteins involved in the transition from the G0/G1 to the S phase of the cell cycle was altered in AhR knockdown cells as well. To conclude, eugenol as well as isoeugenol were able to impact on the AhR signaling pathway in skin cells. Their molecular mechanisms of action are similar to those of classical AhR ligands, although their structural characteristics strongly differ from that of these ligands. In the absence of exogenous ligands the AhR promotes cell cycle progression in many tissues and this knowledge could be expanded on skin-derived cells within the scope of this thesis.
  • Die Haut stellt eine Grenzfläche zwischen Individuen und deren Umwelt dar und ist als solche täglich einer Vielzahl von Chemikalien ausgesetzt. Diese Chemikalien können von der Haut absorbiert werden und je nach Substanz mit verschiedenen, in der Haut vorhandenen Molekülen reagieren. Der Arylhydrokarbon Rezeptor (AhR) Signalweg ist ein möglicher Mechanismus, mit dem die Haut auf solche Substanzen reagiert. Die am besten untersuchte Funktion des AhR ist die Kontrolle der Expression von Fremdstoff-metabolisierenden Enzymen. Die physiologische Funktion des AhR ist jedoch weitestgehend unbekannt. In einigen Geweben zumindest nimmt dieser Rezeptor Einfluss auf die Kontrolle des Zellzyklus`. Über die physiologische Funktion des AhR in der Haut ist wenig bekannt. Darüber hinaus wurde die Frage, ob natürlich vorkommende Substanzen, wie bspw. die Phenolderivate Eugenol und Isoeugenol, Einfluss auf diesen Signalweg in der Haut nehmen können bisher nur unzureichend untersucht. Eugenol und Isoeugenol werden aufgrund ihres aromatischen Geruches als Duftstoffe bezeichnet. Duftstoffe sind in vielen kosmetischen und pharmazeutischen Produkten enthalten, sind Bestandteile von Reinigungs- und Haushaltsmitteln und finden Anwendung als Geschmacksverstärker in Lebensmitteln. Des Weiteren sind sie häufig in Lacken und Farben enthalten. Obwohl sich der Kontakt mit Eugenol und Isoeugenol aufgrund ihrer ubiquitären Verbreitung im täglichen Leben kaum vermeiden lässt, sind deren molekularen Wirkmechanismen innerhalb der Haut nicht geklärt. Es gibt Hinweise darauf, dass diese beiden Moleküle den AhR Signalweg beeinflussen. Zum einen konnte bereits gezeigt werden, dass Eugenol die Expression von Cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) induziert, ein bekanntes Zielgen des AhR. Des Weiteren ist es aufgrund der oben genannten physiologischen Funktion des AhR denkbar, dass die bekannten antiproliferativen Eigenschaften beider Moleküle über diesen Rezeptor vermittelt werden. Aus diesem Grund wurde die Wirkung von Eugenol und Isoeugenol auf den AhR Signalweg in Hautzellen studiert. Zudem sollte der Einfluss des AhR auf die Proliferation von Hautzellen mit Hilfe einer AhR-defizienten Zelllinie untersucht werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte zum ersten Mal ein Einfluss von Eugenol und Isoeugenol auf den AhR Signalweg in Hautzellen gezeigt werden. Beide Moleküle bewirkten die Translokation des Rezeptors vom Cytoplasma der Zellen in den Zellkern und die Induktion der AhR Zielgene CYP1A1 und AhR Repressor (AhRR). Zudem verursachten beide Moleküle einen AhR-abhängigen Zellzyklusarrest, modulierten die Expression von Zellzyklus-regulatorischen Proteinen und hemmten folglich die Proliferation der untersuchten Zellen. Des Weiteren konnte in den untersuchten Hautzellen gezeigt werden, dass der AhR in Abwesenheit von exogenen Liganden das Fortschreiten des Zellzyklus unterstützt, was seine physiologische Beteiligung an der Zellzykluskontrolle bestätigt.

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Metadaten
Author:Michaela Kalmes
URN:urn:nbn:de:hbz:385-4831
Title Additional (English):The impact of the phenolic derivatives eugenol and isoeugenol on the aryl hydrocarbon receptor signalling pathway in human keratinocytes (HaCaT)
Advisor:Brunhilde Blömeke
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of completion:2008/07/28
Publishing institution:Universität Trier
Granting institution:Universität Trier, Fachbereich 6
Date of final exam:2008/07/08
Release Date:2008/07/28
Tag:Isoeugenol; Zellzyklus-Regulation
AhR; cell cycle; eugenol; isoeugenol; skin
GND Keyword:Ah-Rezeptor; Eugenol; Hautzelle; Proliferation; Zellzyklus
Institutes:Fachbereich 6 / Geographie und Geowissenschaften
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie

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