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Nuclear receptors: variants and their role in neuro-endocrine-immune regulations

Nuklearrezeptoren: Varianten und ihre Rolle in neuro-endocrine-immune Regulationen

  • In this psycho-neuro-endocrine study the molecular basis of different variants of steroid receptors as well as highly conserved non steroidal receptors was investigated. These nuclear receptors (NRs) are important key regulators of a wide variety of different physiological and pathophysiological challenges ranging from inflammation and stress to complex behaviour and disease. NRs control gene transcription in a ligand dependent manner and are embedded in the huge interaction network of the neuroendocrine and immune system. Two receptors, the glucocorticoid receptor (GR) and the chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factorII (Coup-TFII), both expressed in the immune and nervous system, were investigated regarding possible splice variants and their implication in the control of gene transcription. Both NRs are known to interact and modulate each other- target gene regulation. This study could be shown that both NRs have different splice variants that are expressed in a tissue specific manner. The different 5-´alternative transcript variants of the human GR were in silico identified in other species and evidence for a highly conserved and tightly controlled function was provided. Investigations of the N-terminal transactivation domain of the GR showed a deletion suggesting an altered glucocorticoid-dependent transactivation profile. The newly identified alternative transcript variant of Coup-TFII leads to a DNA binding deficient Coup-TFII isoform that is highly expressed in the brain. This Coup-TFII isoform alters Coup-TFII target gene expression and is suggested to interact with GR via its ligand binding domain resulting in an impaired GR target gene regulation in the nervous system. In this thesis it was demonstrated that NR variants are important for the understanding of the enormous regulatory potential of this receptor family and have to be taken into account for the development of therapeutic strategies for complex diseases such as stress related and neurodegenerative disorders.
  • In dieser psychoneuroendokrinen Studie wurden die molekularbiologischen Grundlagen verschiedener Varianten von Steroidrezeptoren und streng konservierter Nicht-Steroidrezeptoren untersucht. Diese Nuklearrezeptoren (NRs) sind wichtige Schlüsselregulatoren einer Vielzahl verschiedener physiologischer und pathophysiologischer Prozesse, die von Inflammation und Stress bis zu komplexem Verhalten und Krankheiten reichen. NRs kontrollieren ligandenabhängig Gentranskriptionen und sind eingebettet in das riesige Interaktionsnetzwerk des Neuroendokrin- und Immunsystems. Zwei Rezeptoren, der Glukokortikoidrezeptor (GR) und der Chicken Ovalbumin Upstream Promoter-TranskriptionsfaktorII (Coup-TFII), beide im Immun- und Nervensystem expremiert, wurden bezüglich möglicher Splicevarianten und deren Auswirkung auf die Gentranskriptionskontrolle untersucht. Beide NRs interagieren bekanntermaßen miteinander und beeinflussen gegenseitig die Regulation ihrer Zielgene. Diese Arbeit konnte zeigen, dass beide NRs verschiedene Splicevarianten haben, welche gewebespezifisch expremiert werden. Die unterschiedlichen 5-´alternativen Transkriptionsvarianten des humanen GR wurden in silico auch in anderen Arten identifiziert und es konnten Beweise für eine starke Konservierung und streng kontrollierte Funktion erbracht werden. Untersuchungen der N-terminalen Transaktivierungsdomäne des GR zeigte eine Deletion, welche auf ein alterniertes glukokortikoidabhängiges Transaktivieungsprofil hinweist. Die neu identifizierte alternative Transkriptionsvariante des Coup-TFII resultiert in einer DNA-bindungsdefizienten Isoform, welche im Gehirn stark expremiert war. Diese Coup-TFII Isoform ändert die Coup-TFII spezifische Zielgenexpression ab und interagiert vermutlich mit dem GR über ihre Ligandenbindungsdomäne, was zu einer veränderten GR Zielgenregulation im Nervensystem führt. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass NR Varianten wichtig für das Verständnis des enormen Regulationspotentials dieser Rezeptorfamilie ist und bei der Entwicklung von Therapiestrategien komplexer Erkrankungen wie stressvermittelte und neurodegenerative Erkrankungen berücksichtigt werden müssen.

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Metadaten
Author:Andrea Schote-Frese
URN:urn:nbn:de:hbz:385-5163
Title Additional (English):Nuclear receptors: variants and their role in neuro-endocrine-immune regulations
Advisor:Claude P. Muller
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of completion:2009/03/03
Publishing institution:Universität Trier
Granting institution:Universität Trier, Fachbereich 1
Date of final exam:2008/12/17
Release Date:2009/03/03
Tag:Nuklearrezeptoren; alternative Transkriptionsvarianten
alternative transcription variant; glucocorticoid receptor; nuclear receptor; stress
GND Keyword:Glucocorticosteroidrezeptor; Stress
Source:Molecular Immunology , Biochemical Pharmacology , Annals of the New York Academy of Science
Institutes:Fachbereich 1 / Psychologie
Dewey Decimal Classification:1 Philosophie und Psychologie / 15 Psychologie / 150 Psychologie

$Rev: 13581 $