Das Suchergebnis hat sich seit Ihrer Suchanfrage verändert. Eventuell werden Dokumente in anderer Reihenfolge angezeigt.
  • Treffer 52 von 94
Zurück zur Trefferliste

Potential candidate genes for neuropsychiatric disorders: MLC1, C15orf53 and OXTR

Potentielle Kandidatengene für neuropsychiatrische Erkrankungen: MLC1, C15orf53 und OXTR

  • The contribution of three genes (C15orf53, OXTR and MLC1) to the etiology of chromosome 15-bound schizophrenia (SCZD10), bipolar disorder (BD) and autism spectrum disorder (ASD) were studied. At first, the uncharacterized gene C15orf53 was comprehensively analyzed. Previous genome-wide association studies (GWAS) in bipolar disorder samples have identified an association signal in close vicinity to C15orf53 on chromosome 15q14. This gene is located in exactly the genomic region, which is segregating in our SCZD10 families. An association study with bipolar disorder (BD) and SCZD10 individual samples did not reveal any association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in C15orf53. Mutational analysis of C15orf53 in SCZD10-affected individuals from seven multiplex families did not show any mutations in the 5'-untranslated region, the coding region and the intron-exon boundaries. Gene expression analysis revealed that C15orf53 was expressed in a subpopulation of leukocytes, but not in human post-mortem limbic brain tissue. Summarizing these studies, C15orf53 is unlikely to be a strong candidate gene for the etiology of BD or SCZD10. The second investigated gene was the human oxytocin receptor gene (OXTR). Five well described SNPs located in the OXTR gene were taken for a transmission-disequilibrium test (TDT) in parents-child trios with ASD-affected children. Neither in the complete sample nor in a subgroup with children that had an intelligence quotient (IQ) above 70, association was found, independent from the application of Haploview or UNPHASED for analysis. The third gene, MLC1, was investigated with regards to its implication in the etiology of SCZD10. Mutations in the MLC1 gene lead to megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts (MLC) and one variant coding for the amino acid methionine (Met) instead of leucine (Leu) at position 309 was identified to segregate in a family affected with SCZD10. For further investigation of MLC1 and its possible implication in the etiology of SCZD10, a constitutive Mlc1 knockout mouse model should be created. Mouse embryonic stem cells (mES) were electroporated with a knockout vector construct and analyzed with respect to homologous recombination of the knockout construct with the genomic DNA (gDNA) of the mES. Polymerase chain reaction (PCR) on the available stem cell clones did not reveal any homologous recombined ES. Additionally, we conducted experiments to knockdown MLC1 and using microRNAs. The 3'-untranslated region of the MLC1 gene was analyzed with the bioinformatics tool TargetScan to screen for potential microRNA target sites. In the 3'-untranslated region of the MLC1 gene, a potential binding site for miR-137 was identified. The gene expression level of genes that had been linked to psychiatric disorders and carried a predicated miR-137 binding site has been proven to be immediately responsive to miR-137. Thus, there is new evidence that MLC1 is a candidate gene for the etiology of SCZD10.
  • Drei Gene (C15orf53, OXTR und MLC1) wurden hinsichtlich ihrer Beteiligung an der Ätiogenese von Chromosom 15-gebundener Schizophrenie (SCZD10), Bipolarer Störung (BS) und autistischer Spektrumsstörung (ASS) untersucht. Als erstes wurde das bislang wenig charakterisierte Gen C15orf53 analysiert. Genomweite Assoziationsstudien in Patienten mit Bipolarer Störung haben eine Assoziation in der Nähe des Gens C15orf53 auf Chromosom 15q14 ergeben. Dieses Gen liegt in exakt demjenigen genomischen Bereich, der in unseren SCZD10-Familien segregiert. Eine Assoziationsstudie mit Individuenstichproben mit BS sowie SCZD10 ergab keine Assoziation von verschiedenen C15orf53-Einzelnukleotidpolymorphismen. Die Mutationsanalyse von C15orf53 bei sieben SCZD10-betroffenen Individuen aus Mehrgenerationenfamilien ergab keine Mutationen in der 5'-untranslatierten Region, dem kodierenden Bereich und den Intron-Exon Bindestellen. Mittels Genexpressionsanalyse wurde festgestellt, dass C15orf53 in einer Subpopulation von Leukozyten exprimiert ist, nicht aber in humanem post-mortem Gehirngewebe aus dem limbischen System. Diese Befunde lassen den Schluss zu, dass C15orf53 mit hoher Wahrscheinlichkeit als Kandidatengen für die Ätiogenese von BS und SCZD10 ausgeschlossen werden kann. Als zweites Gen wurde das humane Oxytocinrezeptorgen (OXTR) untersucht. Es wurden fünf bekannte Einzelnukleotidpolymorphismen ausgewählt, die im Rahmen eines Transmissions-Disequilibrium-Tests (TDT) bei Eltern-Kind Trios mit ASS-betroffenen Kindern untersucht wurden. Der TDT wurde mit den Programmen Haploview und UNPHASED gerechnet. Weder in der Gesamtkohorte, noch in der Gruppe mit Kindern mit einem Intelligenzquotienten (IQ) größer als 70 wurde eine Assoziation der untersuchten Einzelnukleotidpolymorphismen mit ASS festgestellt. Das dritte Gen, MLC1, wurde im Hinblick auf seine mögliche Rolle in der Ätiologie von SCZD10 untersucht. Eine Reihe von Mutationen im Gen MLC1 erzeugen megalenzephalische Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten. Eine Variante, welche die Aminosäure Methionin (Met) anstelle von Leucin (Leu) an Position 309 kodiert, segregiert in einer Mehrgenerationenfamilie mit mehreren SCZD10-betroffenen Patienten. Zur näheren Beforschung der Funktion von MLC1 wurde die Herstellung einer Knockoutmaus geplant. Embryonale Stammzellen der Maus (mES) wurden mit einem MLC1-spezifischen Knockout-Vektor transfiziert und anschließend die genomische DNA (gDNA) auf homologe Rekombination hin analysiert. Es konnte keine homologe Rekombination in den untersuchten mES mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) nachgewiesen werden. Des Weiteren führten wir in vitro-Experimente zum Knockdown von MLC1 durch. Dazu wurde der 3'-untranslatierte Bereich von MLC1 mit dem bioinformatischen Werkzeug TargetScan bezüglich des Vorhandenseins von mikroRNA-Bindestellen untersucht. Es wurde eine Bindestelle für miR-137 im 3'-untranslatierten Bereich des MLC1-Gens identifiziert. Das Genexpressionslevel von Genen, die mit psychiatrischen Erkrankungen assoziiert sind und vorhergesagte miR-137 Bindestellen enthalten, wird unmittelbar von miR-137 beeinflusst. Diese Erkenntnisse liefern weitere Evidenz dafür, dass MLC1 weiterhin als Kandidatengen für die Ätiogenese von SCZD10 in Frage kommt.

Volltext Dateien herunterladen

Metadaten exportieren

Weitere Dienste

Teilen auf Twitter Suche bei Google Scholar
Metadaten
Verfasserangaben:Thorsten Manfred Kranz
URN:urn:nbn:de:hbz:385-7873
DOI:https://doi.org/10.25353/ubtr-xxxx-5d2c-8ef9
Betreuer:Jobst Meyer
Dokumentart:Dissertation
Sprache:Englisch
Datum der Fertigstellung:16.01.2013
Veröffentlichende Institution:Universität Trier
Titel verleihende Institution:Universität Trier, Fachbereich 1
Datum der Abschlussprüfung:19.12.2012
Datum der Freischaltung:16.01.2013
Freies Schlagwort / Tag:Bipolare Störung; C15orf53; Genexpression; MLC1; Schizophrenie
Bipolar Disorder; C15orf53; MLC1; Schizophrenia; gene expression
GND-Schlagwort:Autismus; Differentielle Genexpression; Genanalyse; Humangenetik; Hydrocortison; Kognitive Entwicklung; Persönlichkeitsstörung; Schizophrenie
Institute:Fachbereich 1 / Psychologie
DDC-Klassifikation:0 Informatik, Informationswissenschaft, allgemeine Werke / 00 Informatik, Wissen, Systeme / 000 Informatik, Informationswissenschaft, allgemeine Werke

$Rev: 13581 $