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Influence of genetic and environmental factors on central stress regulation and pain

  • Studien zeigen, dass sowohl die genetische Prädisposition als auch Umweltfaktoren zu häufigen Erkrankungen " wie Schmerzerkrankungen oder psychiatrischen Störungen " beitragen. Molekulargenetische Studien legen nahe, dass ein Teil der Erblichkeit in häufigen genetischen Varianten zu finden ist. Die Untersuchung des Zusammenwirkens dieser Faktoren kann das Verständnis der Ätiologie dieser Erkrankungen erweitern, und neue Präventions- und Behandlungsansätze hervorbringen. In der vorliegenden Arbeit werden vier Studien präsentiert, in denen Umwelt- und genetische Risikofaktoren für psychische Erkrankungen und Schmerz untersucht wurden: In der ersten Studie (Kapitel II) wurden mögliche Wirkmechanismen von etablierten Risikofaktoren für psychiatrische Störungen " das Aufwachsen und Leben in städtischer Umgebung " mit bildgebenden Verfahren untersucht. Einen möglichen Mechanismus stellt der erhöhte soziale Stress in städtischer Umgebung dar. In dieser Studie unterliefen zwei Stichproben von gesunden Probanden zwei verschiedene soziale Stressparadigmen für die Anwendung im fMRT, wovon eines im Rahmen dieser Doktorarbeit entwickelt wurde (ScanSTRESS). Hierbei zeigte sich eine erhöhte Amygdalaaktivität bei Probanden, welche aktuell in der Stadt lebten, während die Aktivität des perigenualen anterioren Cingulums mit dem Aufwachsen in der Stadt assoziiert war. Diese Befunde legen nahe, dass die akute Stressverarbeitung durch Umweltfaktoren in sensiblen Phasen der Entwicklung des Nervensystems beeinflusst wird. In der zweiten Studie (Kapitel III), wurde die Modulierung des Einflusses der städtischen Umwelt auf die Stressverarbeitung durch eine Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP; rs324981) im Gen, welches für den Neuropeptid S (NPS) Rezeptor kodiert (NPSR1), untersucht. In einer Stichprobe, welche das ScanSTRESS-Paradigma absolvierte, konnte gezeigt werden, dass rs324981 " in Interaktion mit städtischem Aufwachsen " die Aktivität der rechten Amygdala beeinflusste. Diese Resultate legen nahe, dass das NPS-System in der menschlichen Stressreaktion involviert ist, und diese in Interaktion mit Umweltfaktoren beeinflusst. In der dritten Studie (Kapitel IV), wurde der Effekt der genetischen Variation von NPSR1 auf die zentralnervöse und endokrine Stressverarbeitung weitergehend untersucht. Da sowohl die Stressregulation, als auch psychiatrische Störungen stark geschlechtsspezifische Ausprägungen aufweisen, wurde die Interaktion von genetischer Variation in NPSR1 mit dem Geschlecht berücksichtigt. Hierfür wurde eine Stichprobe von 277 Probanden mit dem Trierer Sozialen Stresstest (TSST) und eine Stichprobe von 65 Probanden mit dem ScanSTRESS-Paradigma untersucht. Die Analyse zeigte die geschlechtsspezifische Assoziation einer Allel-Kombination (Haplotyp) von drei funktionalen SNPs (rs2530547, rs324981 und rs727162) mit der Cortisolantwort auf den TSST, und einen geschlechtsspezifischen Effekt von rs324981 auf die zentralnervösen Aktivierungsmuster. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Geschlecht die Effekte von genetischer Variation im NPS-System auf die Stressregulation moduliert. In der vierten Studie (Kapitel V), wurde der Einfluss der genetischen Prädisposition und Umweltfaktoren auf chronischen Schmerz nach einer Amputation untersucht. Hierfür wurde eine Studie an 122 Individuen durchgeführt, bei welchen zwei Gliedmaßen amputiert wurden. Das Auftreten und die Intensität von sowohl Phantom- als auch Stumpfschmerzen zeigten einen starken Zusammenhang mit der Ausprägung des selben Schmerztyps zwischen den beiden amputierten Körpergliedern, es waren aber nur moderate Zusammenhänge zwischen den beiden Schmerzarten zu beobachten. Dieses Ergebnis legt den Einfluss von sowohl spezifischen, als auch gemeinsamen (potentiell genetischen) Risikofaktoren für beide Schmerztypen nahe.
  • During the last century, there has been a long-lasting debate about the contribution of genetic and environmental factors to traits as well as psychiatric and somatic disorders (i.e. phenotypes) in humans, also known as the nature vs. nurture debate. Formal genetic studies (i.e. family studies including twin designs) are an appropriate way to disentangle the contribution of genetic and environmental factors to various phenotypes. Additionally, this approach enables estimating to which extent genetic as well as environmental factors overlap between different phenotypes. These studies have shown that for common diseases such as chronic pain and psychiatric disorders, genetic as well as environmental risk factors contribute in various degrees. Heritability estimates range between 30 - 80%. In the field of molecular genetics, the availability of large samples with genome wide genetic data allows quantifying the contribution of common genetic variation on the studied phenotypes in non-related subjects. Overall, it has been established that both genetic and environmental factors contribute to most complex phenotypes and interact with each other. Understanding the risk factors underlying psychiatric and somatic disorders gives insight into their etiology and can stimulate new approaches for prevention and treatment. In this thesis, four studies are presented which investigate environmental and genetic risk factors for phenotypes relevant to mental health and pain. The first study (Chapter II) investigated how urban living and urban upbringing, well-known environmental risk factors for psychiatric disorders, may exert their effect on mental health using a brain imaging study. It is a robust but little understood epidemiological finding that individuals born and raised in cities are at a higher risk for psychiatric disorders than those born and raised on the countryside. For instance, city dwellers report higher rates of anxiety disorders and depression, and urban upbringing has been identified as a risk factor for schizophrenia. Increased social stress in an urban environment has been suggested to mediate those effects. In this study, two independent samples of healthy adults underwent two different social stress paradigms for functional magnetic resonance imaging (fMRI) -one developed in the frame of the present thesis (ScanSTRESS)- to test brain activity in reaction to an acute social evaluative stressor. During stress processing, amygdala activation was associated with city living, while activity in the perigenual anterior cingulate cortex (pACC) was associated with urban upbringing. As these findings were specific to those brain regions and specific to stress processing, they suggest that the established environmental risk factors city living and urban upbringing shape neural stress processing in specific neurodevelopmental phases. In the second study (Chapter III), possible modulation of the effects of urban upbringing and city living on neural stress processing through genetic variation in the neuropeptide S (NPS) system was investigated using the ScanSTRESS paradigm. In animals, pharmacological studies have shown that NPS has a strong anxiolytic effect and interacts with the regulation of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis. In humans, studies have linked genetic variation in the neuropeptide S receptor gene (NPSR1) to anxiety disorders and other stress-related phenotypes. The study findings demonstrated that a genetic variant in NPSR1 (rs324981) modulates the effect of urban upbringing on activity in the right amygdala. This result implies that the NPS system is involved in the human stress response, and that it interacts with the environmental risk factor urban upbringing. In the third study (Chapter IV), the effects of genetic variation in NPSR1 on the neural and endocrine stress response were further investigated. For the regulation of the HPA axis as well as the prevalence of stress related disorders, strong differences between males and females are observed. Furthermore, it has been shown that genetic variants can influence HPA axis reactivity or the risk for psychiatric disorders in a sex specific-way. Sex-specific effects have also been reported for genetic variants in NPSR1. The study investigated the effects of NPSR1 variants in 277 individuals which underwent the Trier Social Stress Test (TSST) and in 65 subjects measured with the ScanSTRESS paradigm, taking sex-specific effects into account. Analysis revealed a sex-specific association of an allele combination (haplotype) of three functional SNPs (rs2530547, rs324981 and rs727162) with the cortisol response to the TSST, and a sex-specific effect of the variant tested in Chapter III (rs324981) on neural activation patterns. Those results indicate that sex might modulate the effects of genetic variation in NPS system genes on the human stress regulation. In the fourth study (Chapter V), the influence of environmental and genetic risk factors on subjective chronic pain after the severe event of an amputation was studied. After the loss of a limb due to trauma or surgical removal the majority of individuals develop chronic phantom limb and/or residual limb pain. As the comparably rare event of an amputation hardly ever happens in both members of a twin pair, the heritability of postamputation pain cannot be assessed with twin studies. The present study therefore aimed at investigating whether individual predisposition influences the development and phenotypical expression of postamputation pain in a sample of 122 individuals who had lost two limbs. For both studied pain types -phantom limb pain and residual limb pain- the presence and intensity of pain in one limb was strongly associated with the manifestation of the same pain type in the other limb and only moderately associated with the manifestation of the other pain type in the same or the other limb. This indicates the presence of specific as well as overlapping individual (potentially genetic) dispositions for each pain type. The results of this study, in line with previous findings from animal studies, suggest a strong genetic component for postamputation pain and may help define phenotypes for future genome-wide association studies of postamputation pain. The work presented in this thesis (1) suggests a mechanism through which well-known environmental risk factors urban upbringing and city living exert their effects on the brain level, (2) indicates that this effect is modulated by genetic factors in NPS system genes, (3) indicates that the effects of genetic variation in genes of the NPS system on stress regulation are modulated by sex and (4) explores the influence of environmental factors and individual (potentially genetic) predisposition on the development of neuropathic pain.

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Metadaten
Author:Fabian Streit
URN:urn:nbn:de:hbz:385-10737
Title Additional (German):Der Einfluss von Genetik und Umweltfaktoren auf zentralnervöse Stressverarbeitung und Schmerz
Advisor:Stefan Wüst
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of completion:2017/07/28
Publishing institution:Universität Trier
Granting institution:Universität Trier, Fachbereich 1
Date of final exam:2017/06/13
Release Date:2017/07/28
Tag:Envirnoment; Genetics; Neuroendocrinology; Pain; Stress; fMRI
GND Keyword:Funktionelle Kernspintomografie; Genetik; Neuroendokrines System; Schmerz; Stress; Umwelt
Institutes:Fachbereich 1 / Psychologie
Dewey Decimal Classification:1 Philosophie und Psychologie / 15 Psychologie / 150 Psychologie

$Rev: 13581 $