Ausgehend von einem multifaktoriellen biopsychosozialen Modell zur Entstehung und Aufrechterhaltung primärer Kopfschmerzen bei Kindern und Jugendlichen wurden n= 170 Mädchen im Alter von 12-17 Jahren hinsichtlich verschiedener stressbezogener Determinanten untersucht. Es wurde davon ausgegangen, dass sich Mädchen mit wiederkehrenden Kopfschmerzen sowohl in einem kontrollierten, messwiederholten Laborexperiment hinsichtlich ihrer physiologischen Reaktionen (Muskelspannung, Cortisolausschüttung) auf akuten Stress hin wie auch in der Cortisolaufwachreaktion im häuslichen Setting von einer gesunden Kontrollgruppe unterscheiden. Diese Annahmen konnten nach statistischer Auswertung der Studienergebnisse unter Kontrolle der familiären Schmerzbelastung und psychischen Stressbelastung jedoch nicht bestätigt werden. Somit kann nicht von einer dysregulierten Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse ausgegangen werden, die eine zentrale Rolle in der biologischen Stressantwort spielt und auch die Schmerzverarbeitung mit beeinflusst. Ebenso wenig liegt bei Mädchen mit Kopfschmerzen eine erhöhte basale oder stressbedingte Muskelspannung im Kopf- und Schulterbereich vor. Lediglich auf subjektiver Ebene deutete sich ein tendenziell höheres Empfinden von Anspannung in Ruhephasen an. Auf psychologischer Ebene hingegen zeigte sich erwartungskonform eine höhere Stress-vulnerabilität bei den Mädchen mit Kopfschmerzen. Außerdem wurde bei ihnen der vermehrte Einsatz emotionsregulierender Stressbewältigungsstrategien, wie Ruhe und Entspannung, aber auch destruktiv-ärgerbezogenes Verhalten und Denken, bezogen auf soziale und leistungsbezogene Stresssituationen beobachtet. Auch unterschieden sie sich hinsichtlich der familiären Schmerzbelastung, körperlichen und psychischen Stress-symptomatik und Depressivität sowie Ängstlichkeit von der Kontrollgruppe. Sie zeigten durchweg höhere Ausprägungen auf diesen Variablen, die sich als signifikante Prädiktoren für Kopfschmerzen herausstellten. Die Verknüpfung von physiologischen Reaktionsmaßen mit der Stressverarbeitung zeigte, dass die Nutzung von konstruktiv-palliativer Emotionsregulation umso stärker ist, je höher der stressbedingte Anstieg der Cortisolausschüttung und der Muskelaktivität in der Frontalisregion ausfällt. Je stärker also die körperliche Reaktion auf Stress, umso mehr versuchen jugendliche Mädchen sich zu entspannen und auszuruhen.
Studien zeigen, dass sowohl die genetische Prädisposition als auch Umweltfaktoren zu häufigen Erkrankungen - wie Schmerzerkrankungen oder psychiatrischen Störungen - beitragen. Molekulargenetische Studien legen nahe, dass ein Teil der Erblichkeit in häufigen genetischen Varianten zu finden ist. Die Untersuchung des Zusammenwirkens dieser Faktoren kann das Verständnis der Ätiologie dieser Erkrankungen erweitern, und neue Präventions- und Behandlungsansätze hervorbringen. In der vorliegenden Arbeit werden vier Studien präsentiert, in denen Umwelt- und genetische Risikofaktoren für psychische Erkrankungen und Schmerz untersucht wurden: In der ersten Studie (Kapitel II) wurden mögliche Wirkmechanismen von etablierten Risikofaktoren für psychiatrische Störungen " das Aufwachsen und Leben in städtischer Umgebung " mit bildgebenden Verfahren untersucht. Einen möglichen Mechanismus stellt der erhöhte soziale Stress in städtischer Umgebung dar. In dieser Studie unterliefen zwei Stichproben von gesunden Probanden zwei verschiedene soziale Stressparadigmen für die Anwendung im fMRT, wovon eines im Rahmen dieser Doktorarbeit entwickelt wurde (ScanSTRESS). Hierbei zeigte sich eine erhöhte Amygdalaaktivität bei Probanden, welche aktuell in der Stadt lebten, während die Aktivität des perigenualen anterioren Cingulums mit dem Aufwachsen in der Stadt assoziiert war. Diese Befunde legen nahe, dass die akute Stressverarbeitung durch Umweltfaktoren in sensiblen Phasen der Entwicklung des Nervensystems beeinflusst wird. In der zweiten Studie (Kapitel III), wurde die Modulierung des Einflusses der städtischen Umwelt auf die Stressverarbeitung durch eine Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP; rs324981) im Gen, welches für den Neuropeptid S (NPS) Rezeptor kodiert (NPSR1), untersucht. In einer Stichprobe, welche das ScanSTRESS-Paradigma absolvierte, konnte gezeigt werden, dass rs324981 " in Interaktion mit städtischem Aufwachsen " die Aktivität der rechten Amygdala beeinflusste. Diese Resultate legen nahe, dass das NPS-System in der menschlichen Stressreaktion involviert ist, und diese in Interaktion mit Umweltfaktoren beeinflusst. In der dritten Studie (Kapitel IV), wurde der Effekt der genetischen Variation von NPSR1 auf die zentralnervöse und endokrine Stressverarbeitung weitergehend untersucht. Da sowohl die Stressregulation, als auch psychiatrische Störungen stark geschlechtsspezifische Ausprägungen aufweisen, wurde die Interaktion von genetischer Variation in NPSR1 mit dem Geschlecht berücksichtigt. Hierfür wurde eine Stichprobe von 277 Probanden mit dem Trierer Sozialen Stresstest (TSST) und eine Stichprobe von 65 Probanden mit dem ScanSTRESS-Paradigma untersucht. Die Analyse zeigte die geschlechtsspezifische Assoziation einer Allel-Kombination (Haplotyp) von drei funktionalen SNPs (rs2530547, rs324981 und rs727162) mit der Cortisolantwort auf den TSST, und einen geschlechtsspezifischen Effekt von rs324981 auf die zentralnervösen Aktivierungsmuster. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Geschlecht die Effekte von genetischer Variation im NPS-System auf die Stressregulation moduliert. In der vierten Studie (Kapitel V), wurde der Einfluss der genetischen Prädisposition und Umweltfaktoren auf chronischen Schmerz nach einer Amputation untersucht. Hierfür wurde eine Studie an 122 Individuen durchgeführt, bei welchen zwei Gliedmaßen amputiert wurden. Das Auftreten und die Intensität von sowohl Phantom- als auch Stumpfschmerzen zeigten einen starken Zusammenhang mit der Ausprägung des selben Schmerztyps zwischen den beiden amputierten Körpergliedern, es waren aber nur moderate Zusammenhänge zwischen den beiden Schmerzarten zu beobachten. Dieses Ergebnis legt den Einfluss von sowohl spezifischen, als auch gemeinsamen (potentiell genetischen) Risikofaktoren für beide Schmerztypen nahe.
Phase-amplitude cross-frequency coupling is a mechanism thought to facilitate communication between neuronal ensembles. The mechanism could underlie the implementation of complex cognitive processes, like executive functions, in the brain. This thesis contributes to answering the question, whether phase-amplitude cross-frequency coupling - assessed via electroencephalography (EEG) - is a mechanism by which executive functioning is implemented in the brain and whether an assumed performance effect of stress on executive functioning is reflected in phase-amplitude coupling strength. A huge body of studies shows that stress can influence executive functioning, in essence having detrimental effects. In two independent studies, each being comprised of two core executive function tasks (flexibility and behavioural inhibition as well as cognitive inhibition and working memory), beta-gamma phase-amplitude coupling was robustly detected in the left and right prefrontal hemispheres. No systematic pattern of coupling strength modulation by either task demands or acute stress was detected. Beta-gamma coupling might also be present in more basic attention processes. This is the first investigation of the relationship between stress, executive functions and phase-amplitude coupling. Therefore, many aspects have not been explored yet. For example, studying phase precision instead of coupling strength as an indicator for phase-amplitude coupling modulations. Furthermore, data was analysed in source space (independent component analysis); comparability to sensor space has still to be determined. These as well as other aspects should be investigated, due to the promising finding of very robust and strong beta-gamma coupling for all executive functions. Additionally, this thesis tested the performance of two widely used phase-amplitude coupling measures (mean vector length and modulation index). Both measures are specific and sensitive to coupling strength and coupling width. The simulation study also drew attention to several confounding factors, which influence phase-amplitude coupling measures (e. g. data length, multimodality).