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In this psycho-neuro-endocrine study the molecular basis of different variants of steroid receptors as well as highly conserved non steroidal receptors was investigated. These nuclear receptors (NRs) are important key regulators of a wide variety of different physiological and pathophysiological challenges ranging from inflammation and stress to complex behaviour and disease. NRs control gene transcription in a ligand dependent manner and are embedded in the huge interaction network of the neuroendocrine and immune system. Two receptors, the glucocorticoid receptor (GR) and the chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factorII (Coup-TFII), both expressed in the immune and nervous system, were investigated regarding possible splice variants and their implication in the control of gene transcription. Both NRs are known to interact and modulate each other- target gene regulation. This study could be shown that both NRs have different splice variants that are expressed in a tissue specific manner. The different 5-´alternative transcript variants of the human GR were in silico identified in other species and evidence for a highly conserved and tightly controlled function was provided. Investigations of the N-terminal transactivation domain of the GR showed a deletion suggesting an altered glucocorticoid-dependent transactivation profile. The newly identified alternative transcript variant of Coup-TFII leads to a DNA binding deficient Coup-TFII isoform that is highly expressed in the brain. This Coup-TFII isoform alters Coup-TFII target gene expression and is suggested to interact with GR via its ligand binding domain resulting in an impaired GR target gene regulation in the nervous system. In this thesis it was demonstrated that NR variants are important for the understanding of the enormous regulatory potential of this receptor family and have to be taken into account for the development of therapeutic strategies for complex diseases such as stress related and neurodegenerative disorders.
The aim of the thesis was to investigate the role of the immune system in fibromyalgia (FM), as part of a dynamic co-regulation between different bodily systems. FM is a chronic musculoskeletal disorder characterized by widespread pain and specific tender points, combined with other symptoms including fatigue, sleep disturbances, morning stiffness and anxiety. The main goal of the work was to identify possible dysregulation of peripheral immune and endocrine parameters in patients with FM compared to matched healthy controls. Moreover, the possible relation between symptom complaints and the specific parameters measured was also evaluated. A first approach was to investigate possible differences between FM patients and controls in the expression of cytokines, as they have been implicated in the occurrence of several of the symptoms associated with FM. Furthermore, adhesion molecules which are involved in cell-to-cell communication and immune cell trafficking were also studied. The latter are known to be regulated by both cytokines and glucocorticoids (GCs) and their expression is often found altered in patients with immune dysregulation. It was expected that subjects with FM would have an increased production of proinflammatory cytokines and/or a reduced antiinflammatory cytokine production and that certain cytokines and/or adhesion molecules would be differently regulated by dexamethasone (DEX). Unstimulated blood was used in the analysis of adhesion molecule expression by flow cytometry while stimulated whole blood cell cultures were used in cytokine flow cytometry assays. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were also cultured and the supernatants collected to determine the concentration of cytokines by biochip protein array. In addition, serum samples were used in enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) for quantification of soluble adhesion molecules. L-selectin was found elevated on monocytes and neutrophils of FM patients. A bias toward lower IL-4 levels was observed in FM patients. Based on studies showing differences in glucocorticoid receptor (GR) affinity and disturbances associated with loss of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis resiliency in FM, it was hypothesized whether FM would be associated with abnormalities in glucocorticoid sensitivity. Total plasma cortisol and salivary free cortisol were quantified by ELISA and time-resolved fluorescence immunoassay, respectively. GR sensitivity through DEX inhibition of IL-6, in stimulated whole blood, was evaluated after cytokine quantification by ELISA. The corticosteroid receptors, GR alpha and mineralocorticoid receptor (MR), as well as the glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) and the FK506 binding protein 5 mRNA expression were assessed in PBMCs by real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). Furthermore, sequencing of RT-PCR products and/or genomic DNA was used for mutational analysis of the corticosteroid receptors. We observed lower basal plasma cortisol levels (borderline statistical significance) and a lower expression of corticosteroid receptors and GILZ in FM patients when compared to healthy controls. The minor allele of the MR single nucleotide polymorphism (SNP) rs5522 was found more often in FM patients than in controls. In addition, female carriers of this SNP seemed to have reduced salivary cortisol responses to a strong psychological stressor (Trier Social Stress Test) compared to non-carriers. FM patient carriers of an MR intronic SNP (rs17484245), before exon 3, were associated with significantly higher scores of depression symptoms compared to patient non-carriers. The thesis includes also a comprehensive analysis of the complexity of GR regulation and the role of alternative mRNA splicing. It focuses on the differential expression of the untranslated GR first exons, their high sequence homology among different species and how genetic determinants, without apparent relevance, may have implications in health and disease. In FM patients, GR exon 1-C expression was found lower and a significant difference was observed when comparing GR 1-C expression between antidepressant-free and patients who had taken antidepressants until two weeks before sample collection. In summary, the study shows a slight disturbance of some components of the innate immune system of FM patients and suggests an enhanced adhesion and possible recruitment of leukocytes to inflammatory sites. The reduced expression of corticosteroid receptors and possibly the reduced MR function may be associated with an impaired function of the HPA axis in these patients. A hyporesponsiveness of the HPA axis under stress or disturbances of the stress response could make these patients more vulnerable to cytokines and inflammation which, compounded by lower antiinflammatory mediators, may sustain some of the symptoms that contribute to the clinical picture of FM.
During the last decade, anatomic and physiological neuroscience research has yielded extensive information on the physiological regulators of short-term satiety, visceral and interoceptive sensation. Distinct neural circuits regulate the elements of food ingestion physiologically. The general aim of the current studies is to elucidate the peripheral neural pathways to the brain in healthy subjects to establish the groundwork for the study of the pathophysiology of bulimia nervosa (BN). We aimed to define the central activation pattern during non-nutritive gastric distension in humans, and aimed to define the cognitive responses to this mechanical gastric distension. We estimated regional cerebral blood flow with 15O-water positron emission tomography during intragastric balloon inflation and deflation in 18 healthy young women of normal weight. The contrast between inflated minus deflated in the exploratory analysis revealed activation in more than 20 brain regions. The analysis confirmed several well known areas in the central nervous system that contribute to visceral processing: the inferior frontal cortex, representing a zone of convergence for food related stimuli; the insula and operculum referred to as "visceral cortex"; the anterior cingulate gyrus (and insula), processing affective information; and the brainstem, a site of vagal relay for visceral afferent stimuli. Brain activation in the left ventrolateral prefrontal cortex was reproducible. This area is well known for higher cognitive processing, especially reward-related stimuli. The ventrolateral prefrontal cortex with the insular regions may provide a link between the affective and rewarding components of eating and disordered eating as observed in BN and binge-eating obesity. Gastric distension caused a significant rapid, reversible, and reproducible increase in the feelings of fullness, sleepiness, and gastric discomfort as well as a significant rapid, reversible, and reproducible decrease in the feeling of hunger. We showed that mechanical activation of the neurocircuitry involved in meal termination led to the described phenomena. The current brain activation studies of non-painful, proximal gastric distension could provide groundwork in the field of abnormal eating behavior by suggesting a link between visceral sensation and abnormal eating patterns. A potential treatment for disordered eating and obesity could alter the conscious and unconscious perception and interoceptive awareness of gastric distension contributing to meal termination.
Wenn eine stets von Null verschiedene Nullfolge h_n gegeben ist, dann existieren nach einem Satz von Marcinkiewicz stetige Funktionen f vom Intervall [0,1] in die reelle Achse, die in dem Sinne maximal nicht differenzierbar sind, dass zu jeder messbaren Funktion g ein Teilfolge n_k existiert, so dass (f(x+h_n_k)-f(x))/h_n_k fast sicher gegen g konvergiert. Im ersten Teil dieser Arbeit beweisen wir Erweiterungen dieses Satzes im Mehrdimensionalen und Analoga für Funktionen in der komplexen Ebene. Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit Operatoren die in enger Beziehung zum Satz von Korovkin über positive lineare Operatoren stehen. Wir zeigen, dass es Operatoren L_n gibt, die jeweils eine der Eigenschaften aus dem Satz von Korovkin nicht erfüllen und gleichzeitig eine residuale Menge von Funktionen f existiert, so dass L_nf nicht nur nicht gegen f konvergiert, sondern sogar dicht im Raum aller stetigen Funktionen des Intervalls [0,1] ist. Ähnliche Phänomene werden bei polynomieller Interpolation untersucht.
In der vorliegenden Arbeit wurden die regulatorischen Regionen der Gene für den Kaliumchloridtransporter 3 (KCC3, SLC12A6) und den Glukokortikoidrezeptor (NR3C1) untersucht. Hierbei handelt es sich um Gene, die bereits mit psychiatrischen Erkrankungen assoziiert worden sind. Die Promotorregionen beider Gene wurden in Abhängigkeit von bereits in der Literatur beschriebenen DNA-Polymorphismen und unter besonderer Berücksichtigung epigenetischer DNA-Modifikationen mittels bisulfitspezifischer Sequenzierung und Luciferase-Assay funktionell charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass DNA-Polymorphismen und epigenetische Veränderungen der Erbinformation - letztere können in Abhängigkeit unterschiedlicher Lebenserfahrungen entstehen - funktionelle Relevanz für die Promotoraktivität der untersuchten Gene haben. Strukturelle und modifikatorische DNA-Variationen sowie Gen-Umwelt Wechselwirkungen beeinflussen somit die Genregulation und können unter bestimmten Bedingungen krankheitsrelevant werden.
Wie gestaltete sich adlige Erziehung im Übergang vom Mittelalter zur Neuzeit, noch vor dem auch bildungsgeschichtlichen Wandel durch Reformation und Humanismus? Wie ist in diesen Zeiten ein junger Prinz für seine künftigen Aufgaben als Herrscher und Politiker vorbereitet worden? Gab es einen bestimmten Kanon von Fächern oder Lehrinhalten, deren Vermittlung durch Unterricht oder auch durch adlig-höfische Sozialisation eine spezifische, an seiner hohen Stellung und Verantwortung orientierte Bildung und Ausbildung eines Fürstensohns zum Ziel hatte? Diesen Fragen, welche die historische Forschung bisher weitgehend vernachlässigt hat, geht die Trierer Dissertation nach. Sie bietet damit die erste ausführliche und quellengestützte Darstellung der Kindheit und Jugend Karls V., die in den großen Biographien immer voreilig übergangen wird, wo meist ein bereits "fertiger" Kaiser in Erscheinung tritt. Ein Blick zurück auf die direkten Vorfahren - Kaiser Friedrich III., Kaiser Maximilian I. und Karls früh verstorbenen Vater, Philipp den Schönen - erkundet die Traditionen und Formen habsburgisch-burgundischer Fürstenerziehung, ihren Platz sowie ihre Organisation und personales Umfeld am Hofe. Der frühe Tod des Vaters und die psychische Labilität der Mutter bestimmten Karls Kindheit und Jugend. Anstelle der leiblichen Eltern waren es Großvater, Tante und Erzieher, die sich um ihn bemühten; daneben weitere Lehrer - darunter Adrian von Utrecht, der spätere Papst Hadrian VI., und Erasmus von Rotterdam, aber auch nicht wenige aus den spanischen Ländern -, Beichtväter und Edelknaben, die das soziale Umfeld der Erziehung komplettierten. Somit befand sich der Zögling inmitten verschiedener Interessengruppen, die in Konkurrenz untereinander sowie gemäß eigener Vorteile und Absichten agierten. Schon früh musste der junge Habsburger zu der Rolle finden, die nicht nur seine Familie, sondern auch die großen europäischen Dynastien von ihm erwarteten; denn es ging in erster Linie um Kontinuität und Berechenbarkeit, in der Familie wie in der Politik. Oft genug wurde der im höchsten Grade umsorgte wie überwachte, lange unselbständige Prinz zum Spielball der stark divergierenden Interessen seines Umfeldes, was sich auch an der Praxis der zahlreichen Heiratsoptionen zeigte, in die er ungefragt "eingepasst" wurde. Die Jugendjahre Karls V. spielten sich am Hof seiner Tante, Margarete von Österreich, ganz im burgundischen Milieu ab, das ihn kulturell und politisch prägte. Einen nachhaltigen Eindruck hinterließ hier die burgundische Rittertradition, aufs höchste symbolisiert im Orden vom Goldenen Vlies. Die Erziehung Karls, der in den ersten Jahren zusammen mit seinen Schwestern unterrichtet wurde, verlief im Prinzip zweigleisig. Neben einer fundamentalen religiösen Unterweisung durch Geistliche und Beichtväter konzentrierten sich seine Lehrer - Gelehrte wie Höflinge - einmal auf die Vermittlung eines angemessenen, gelehrten Bildungswissens und dann aber vor allem auf das praktische Handlungswissen, dabei insbesondere auf die adlige Sozialisation im Milieu des Hofes. Erziehung und Ausbildung blieben immer pragmatisch auf die späteren Aufgaben des Regierens, der Politik und der herrscherlichen Repräsentation ausgerichtet. Die Wirkung dieser Erziehung lässt sich exemplarisch fassen in Karls während der späteren Jahre konsequent verfolgten Familienpolitik, die von den Betroffenen allerdings nicht immer kritiklos akzeptiert wurde. Stationen seiner Persönlichkeitsentwicklung, die sich über viele Jahre, wenn nicht das ganze Leben, hinzog, werden vor diesem Hintergrund beleuchtet. Als die wohl prägendste Erfahrung auf dem schweren Weg vom früh verwaisten, schwächlichen und meist unsicher wirkenden Knaben zum selbständig agierenden Monarchen kann Karls erste Reise nach Spanien im Jahre 1517 gesehen werden. Hier stieß er erstmals auf offene Ablehnung und sah sich mit unerwarteten, bis dahin völlig fremden Problemen konfrontiert. Zugleich bedeutete sein Regierungsantritt als spanischer König für ihn persönlich eine entscheidende kulturelle Neuorientierung.
Das Konzept psychologischer und philosophischer Hilfe des niederländischen Psychologen und Philosophen Jac van Essen (1908-1989) ist in der wissenschaftlichen Literatur bislang weitgehend unbekannt. Es beruht auf dem sog. Allmenschlichkeitsgedanken. Zunächst wird Theorie und Praxis der Allmenschlichkeit eingehend als eigenständiger Ansatz dargestellt. Danach werden exemplarisch diverse Konzepte psychologischer Hilfe (Freud, Jung, Adler, Kognitive Therapie, Rogers u.a.) im Licht dieses Ansatzes diskutiert. Er erweist sich als geeigneter Prüfstein dafür, inwieweit Theorie und Praxis jener Konzepte zugleich wissenschaftlich und integral humanitär befriedigen, auch in bezug auf existentielle Aspekte.
Die Arbeit beschäftigt sich mit der Interaktion zwischen den Juden des Regnum Teutonicum und den verschiedenen Herrschaftsträgern, mit denen die Juden in Kontakt kamen. Dies waren neben dem König auch geistliche und weltliche Landes- und Stadtherren. Chronologisch an vier Herrschaftsphasen Rudolfs ausgerichtet, analysiert die Studie sämtliche überlieferte schriftliche Zeugnisse, um insbesondere der Frage nach der Bedeutung der Kammerknechtschaft im Reich nachzugehen. Diese stellt sich als höchst ambivalente und keinesfalls nur negative Beziehungsform heraus, die zudem nur in einem europäischen Kontext verständlich wird.
Vor dem Hintergrund mehrerer Jahrhunderthochwasser im letzten Jahrzehnt werden Aspekte des präventiven (dezentralen) Hochwasserschutzes diskutiert. Dabei wird die gegenwärtige Intensität der Landnutzung mit einem verringerten Retentionsvermögen der Landschaft in Verbindung gebracht; in Extensivierungsmaßnahmen wird ein entsprechendes Potenzial zur Vermeidung von Hochwasserrisiken gesehen. Dabei ist zu beachten, dass einerseits hydrologische Simulationsmodelle zur Bewertung möglicher Landnutzungsszenarien eingesetzt werden, andererseits aber auf wissenschaftlicher Seite Defizite beim grundlegenden Erkenntnisstand über die Abflussbildung zu konstatieren sind. Der Fokus der vorliegenden Arbeit lag auf der grundlegenden Prozessforschung zur Abflussbildung in der Mikroskale und griff methodisch die Forderung nach mehr Erkenntnissen aus Geländeuntersuchungen auf. Hierzu wurden Beregnungsversuche und bodenkundliche Untersuchungen in zwei unterschiedlichen Einzugsgebieten der Trier-Bitburger Mulde durchgeführt, wodurch die substratbedingten dominanten Abflussbildungsprozesse identifiziert werden konnten. Bei dem schluffig-sandigen Substrat war die hohe texturbedingte Grobporosität für die Tiefensickerung entscheidend. Für das lehmig-tonige Substrat hingegen waren laterale Fließprozesse entlang von Regenwurmröhren über dichten Unterböden charakteristisch. Die Landnutzung führte zur Modifikation des substratspezifischen Abflussprozesses, indem sie vor allem Einfluss auf die Infiltrationseigenschaften der Bodenoberfläche nahm. Die hohe Verschlämmungsneigung des schluffig-sandigen Substrates führte zu Oberflächenabfluss unter Ackernutzung. Auf extensiv genutzten Grünlandstandorten hatte ein dichtes Geflecht von Feinwurzeln, abgestorbener Blattbiomasse und Moosen eine deutliche Reduktion der Infiltration zur Folge, so dass Oberflächenabfluss als dominanter Prozess auftrat. Auch Wälder verfügen nicht unweigerlich über ein großes Retentionsvermögen, wenn sie auf Ungunststandorten verbreitet sind. Auf dem untersuchten lehmig-tonigen Substrat wiesen die flachgründigen Waldstandorte die höchsten Abflusskoeffizienten an Subsurface Flow auf. Um die Abflussprozesse eines Landschaftsausschnittes zu charakterisieren, wurden quantifizierbare Kriterien zur flächendistributiven Ausweisung dominanter Einflussfaktoren auf die Abflussprozessbildung in einem Entscheidungsbaum zusammengefasst. Hierdurch können räumlich homogene Einheiten von hydrologischen Prozessen oder Komponenten des Wasserhaushaltes ausgewiesen werden. Die Identifikation von Abflussprozessen am Ort ihrer Entstehung ermöglicht die Planung flächenbezogener Maßnahmen des dezentralen Hochwasserschutzes
The human brain is characterised by two apparently symmetrical cerebral hemispheres. However, the functions attributed to each half of the brain are very distinct with a relative specialisation of the left hemisphere for language processing. Most laterality research has been performed on a behavioural level, using techniques such as visual half-field presentation. The visual half-field technique involves the presentation of stimuli in the left or right visual field for a very short time (about 200 ms). During the presentation of lateralized stimuli, the gaze of the participants is fixated on a centrally presented fixation cross. This technique takes advantage of the anatomy of the visual pathway as the temporal hemiretinae project ipsilateral, while the nasal hemiretinae project contralateral. Thus, stimuli presented in the left or right visual field are initially processed in the contralateral hemisphere. Language organisation can also be directly investigated using functional magnetic resonance imaging (fMRI). Both behavioural and neuroimaging studies showed that about 95% of right-handed men have a left hemispheric specialisation for language. In contrast, data on language organisation in women are ambiguous. It is supposed that this ambivalent picture might be associated with changes in gonadal steroid levels in blood during the menstrual cycle. However, gonadal steroid effects are complex and their role in functional cerebral lateralization is still open to discussion. The aim of this PhD project was to investigate, using fMRI: (1) the processing of linguistic information initially received in the specialised, non-specialised or both hemispheres; (2) linking the associated brain activation pattern with progesterone levels during the menstrual cycle. Firstly, brain activation was measured in 16 right-handed, healthy males during processing of different components of language (orthography, phonology and semantics) after reception in the left, right or both hemispheres. Secondly, to investigate changes in language organisation during the menstrual cycle, we conducted an event-related fMRI study during semantic and phonological processing also using visual half-field and central presentation of linguistic stimuli. Our results revealed higher BOLD signal intensity change in the visual cortex contralateral to the visual field of stimulus presentation compared to the ipsilateral visual cortex reflecting the crossing of visual pathways. We also found support for the hypothesis that the superiority of word recognition in the left VWFA is the result of a reduced activity in the right VWFA under left hemispheric control. Further, linguistic information received in the subdominant RH, is interhemispheric transferred to the left hemisphere for phonological processing. Semantic processing in contrast occurs in the specialised and in the non-specialised hemisphere. For the group of women, data analysis revealed that during semantic processing, salivary progesterone levels correlated positively with brain activity of the left superior frontal gyrus, left middle and inferior occipital gyri and bilateral fusiform gyrus. In contrast, the brain activation pattern for phonological processing did not change significantly across the menstrual cycle. In conclusion, the effect of serum progesterone levels on brain activity is task and region specific.