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With the advent of highthroughput sequencing (HTS), profiling immunoglobulin (IG) repertoires has become an essential part of immunological research. The dissection of IG repertoires promises to transform our understanding of the adaptive immune system dynamics. Advances in sequencing technology now also allow the use of the Ion Torrent Personal Genome Machine (PGM) to cover the full length of IG mRNA transcripts. The applications of this benchtop scale HTS platform range from identification of new therapeutic antibodies to the deconvolution of malignant B cell tumors. In the context of this thesis, the usability of the PGM is assessed to investigate the IG heavy chain (IGH) repertoires of animal models. First, an innovate bioinformatics approach is presented to identify antigendriven IGH sequences from bulk sequenced bone marrow samples of transgenic humanized rats, expressing a human IG repertoire (OmniRatTM). We show, that these rats mount a convergent IGH CDR3 response towards measles virus hemagglutinin protein and tetanus toxoid, with high similarity to human counterparts. In the future, databases could contain all IGH CDR3 sequences with known specificity to mine IG repertoire datasets for past antigen exposures, ultimately reconstructing the immunological history of an individual. Second, a unique molecular identifier (UID) based HTS approach and network property analysis is used to characterize the CLLlike CD5+ B cell expansion of A20BKO mice overexpressing a natural short splice variant of the CYLD gene (A20BKOsCYLDBOE). We could determine, that in these mice, overexpression of sCYLD leads to unmutated subvariant of CLL (UCLL). Furthermore, we found that this short splice variant is also seen in human CLL patients highlighting it as important target for future investigations. Third, the UID based HTS approach is improved by adapting it to the PGM sequencing technology and applying a custommade data processing pipeline including the ImMunoGeneTics (IMGT) database error detection. Like this, we were able to obtain correct IGH sequences with over 99.5% confidence and correct CDR3 sequences with over 99.9% confidence. Taken together, the results, protocols and sample processing strategies described in this thesis will improve the usability of animal models and the Ion Torrent PGM HTS platform in the field if IG repertoire research.
Numerous RCTs demonstrate that cognitive behavioral therapy (CBT) for depression is effective. However, these findings are not necessarily representative of CBT under routine care conditions. Routine care studies are not usually subjected to comparable standardizations, e.g. often therapists may not follow treatment manuals and patients are less homogeneous with regard to their diagnoses and sociodemographic variables. Results on the transferability of findings from clinical trials to routine care are sparse and point in different directions. As RCT samples are selective due to a stringent application of inclusion/exclusion criteria, comparisons between routine care and clinical trials must be based on a consistent analytic strategy. The present work demonstrates the merits of propensity score matching (PSM), which offers solutions to reduce bias by balancing two samples based on a range of pretreatment differences. The objective of this dissertation is the investigation of the transferability of findings from RCTs to routine care settings.
Die Arbeit untersucht den Zusammenhang zwischen dem sprachlichen Zeichen und den Begriffen. Das Lexikon mit seinen Bedeutungsdefinitionen ist der augenscheinlichste Schnittpunkt zwischen dem Sprach- und dem Begriffssystem. Die Bedeutungsdefinition wird dabei als ein empirisches Datum betrachtet, das formal beschrieben werden kann. Die Bedeutungsanalyse überführt die Bedeutungsdefinition in eine komplexe Ordnungsstruktur. Die Methode wurde aus verschiedenen Begriffstheorien entwickelt, hauptsächlich aus Raili Kauppis Begriffstheorie und der Formalen Begriffsanalyse. Im Ergebnis erhält man aus den Bedeutungen eines Lexikons ein komplexes System von ein- bis n-stelligen Begriffen. Dieses Begriffssystem unterscheidet sich von den bekannten Semantischen Netzen durch einen völligen Verzicht auf von außen auf das System projizierte Relationen, wie den sogenannten semantischen Relationen. Die einzigen Relationen in diesem System sind begrifflich.
Interaction between the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis and the Circadian Clock System in Humans
(2017)
Rotation of the Earth creates day and night cycles of 24 h. The endogenous circadian clocks sense these light/dark rhythms and the master pacemaker situated in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus entrains the physical activities according to this information. The circadian machinery is built from the transcriptional/translational feedback loops generating the oscillations in all nucleated cells of the body. In addition, unexpected environmental changes, called stressors, also challenge living systems. A response to these stimuli is provided immediately via the autonomic-nervous system and slowly via the hypothalamus"pituitary"adrenal (HPA) axis. When the HPA axis is activated, circulating glucocorticoids are elevated and regulate organ activities in order to maintain survival of the organism. Both the clock and the stress systems are essential for continuity and interact with each other to keep internal homeostasis. The physiological interactions between the HPA axis and the circadian clock system are mainly addressed in animal studies, which focus on the effects of stress and circadian disturbances on cardiovascular, psychiatric and metabolic disorders. Although these studies give opportunity to test in whole body, apply unwelcome techniques, control and manipulate the parameters at the high level, generalization of the results to humans is still a debate. On the other hand, studies established with cell lines cannot really reflect the conditions occurring in a living organism. Thus, human studies are absolutely necessary to investigate mechanisms involved in stress and circadian responses. The studies presented in this thesis were intended to determine the effects of cortisol as an end-product of the HPA axis on PERIOD (PER1, PER2 and PER3) transcripts as circadian clock genes in healthy humans. The expression levels of PERIOD genes were measured under baseline conditions and after stress in whole blood. The results demonstrated here have given better understanding of transcriptional programming regulated by pulsatile cortisol at standard conditions and short-term effects of cortisol increase on circadian clocks after acute stress. These findings also draw attention to inter-individual variations in stress response as well as non-circadian functions of PERIOD genes in the periphery, which need to be examined in details in the future.
In dieser Arbeit untersuchen wir das Optimierungsproblem der optimalen Materialausrichtung orthotroper Materialien in der Hülle von dreidimensionalen Schalenkonstruktionen. Ziel der Optimierung ist dabei die Minimierung der Gesamtnachgiebigkeit der Konstruktion, was der Suche nach einem möglichst steifen Design entspricht. Sowohl die mathematischen als auch die mechanischen Grundlagen werden in kompakter Form zusammengetragen und basierend darauf werden sowohl gradientenbasierte als auch auf mechanischen Prinzipien beruhende, neue Erweiterungen punktweise formulierter Optimierungsverfahren entwickelt und implementiert. Die vorgestellten Verfahren werden anhand des Beispiels des Modells einer Flugzeugtragfläche mit praxisrelevanter Problemgröße getestet und verglichen. Schließlich werden die untersuchten Methoden in ihrer Koppelung mit einem Verfahren zur Topologieoptimierung, basierend auf dem topologischen Gradienten untersucht.
In sechs Primar- und zwei Sekundarschulen wurde eine dreimonatige leistungsmotivationsbezogene Intervention mit Schülerinnen und Schülern in sieben Jahrgangsstufen durchgeführt. Die Intervention umfasste 25,5 Zeitstunden und basierte auf einem Training, welches neben didaktischen Impulsen für Lehrpersonen vor allem die Stärkung der Schülerinnen und Schüler im Hinblick auf Selbstwahrnehmung, Selbstwirksamkeitserwartungen, Kausalattribuierung von Erfolgen bzw. Misserfolgen, soziale Beziehungen und Zielsetzung intendierte. Die beiden zugrundeliegenden Hypothesen der Studie formulieren die Erwartungen, dass nach Abschluss der Intervention erstens die Leistungsmotivation und zweitens auch das Wohlbefinden (Flourishing) der Schülerinnen und Schüler nachhaltig ansteigt. Es fanden Erhebungen zu drei Messzeitpunkten (Pre- und Posttest, Follow-Up sechs Monate nach Beendigung der Intervention) statt. Beide Hypothesen wurden in der empirischen Evaluation (RM-ANOVA) nicht bestätigt. Ergänzende explorative Untersuchungen (t-Tests und Clusteranalysen) zeigten vereinzelte Tendenzen in Richtung der Hypothesen, sind jedoch nicht aussagekräftig. Aufgrund dieser Befunde wurde im Anschluss an die Studie eine qualitative Inhaltsanalyse des schriftlichen Feedbacks der beteiligten Lehrpersonen durchgeführt. Hierbei konnten fünf erfolgskritische Faktoren (Commitment der Lehrpersonen, Anstrengungsgrad, Rolle der Schülerinnen und Schüler, Projektorganisation, sowie Inhalt und Methodik der Intervention) identifiziert werden, deren Beachtung für das Gelingen von positiv-psychologischen Interventionen in Organisationen unerlässlich erscheinen. Die Befunde der qualitativen Inhaltsanalyse führen schließlich zu der Annahme, dass aufgrund fehlender Programmintegrität keine Aussage über die tatsächliche Wirksamkeit des Trainings getroffen werden kann. Die Arbeit endet mit Empfehlungen zur optimalen Gestaltung positiv-psychologischer Interventionen in Bildungsorganisationen.
The search for relevant determinants of knowledge acquisition has a long tradition in educational research, with systematic analyses having started over a century ago. To date, a variety of relevant environmental and learner-related characteristics have been identified, providing a wide body of empirical evidence. However, there are still some gaps in the literature, which are highlighted in the current dissertation. The dissertation includes two meta-analyses summarizing the evidence on the effectiveness of electrical brain stimulation and the effects of prior knowledge on later learning outcomes and one empirical study employing latent profile transition analysis to investigate the changes in conceptual knowledge over time. The results from the three studies demonstrate how learning outcomes can be advanced by input from the environment and that they are highly related to the students" level of prior knowledge. It is concluded that the effects of environmental and learner-related variables impact both the biological and cognitive processes underlying knowledge acquisition. Based on the findings from the three studies, methodological and practical implications are provided, followed by an outline of four recommendations for future research on knowledge acquisition.
The first part of this thesis offers a theoretical foundation for the analysis of Tolkien- texts. Each of the three fields of interest, nostalgia, utopia, and the pastoral tradition, are introduced in separate chapters. Special attention is given to the interrelations of the three fields. Their history, meaning, and functions are shortly elaborated and definitions applicable to their occurrences in fantasy texts are reached. In doing so, new categories and terms are proposed that enable a detailed analysis of the nostalgic, pastoral, and utopian properties of Tolkien- works. As nostalgia and utopia are important ingredients of pastoral writing, they are each introduced first and are finally related to a definition of the pastoral. The main part of this thesis applies the definitions and insights reached in the theoretical chapters to Tolkien- The Lord of the Rings and The Hobbit. This part is divided into three main sections. Again, the order of the chapters follows the line of argumentation. The first section contains the analysis of pastoral depictions in the two texts. Given the separation of the pastoral into different categories, which were outlined in the theoretical part, the chapters examine bucolic and georgic pastoral creatures and landscapes before turning to non-pastoral depictions, which are sub-divided into the antipastoral and the unpastoral. A separate chapter looks at the bucolic and georgic pastoral- positions and functions in the primary texts. This analysis is followed by a chapter on men- special position in Tolkien- mythology, as their depiction reveals their potential to be both pastoral and antipastoral. The second section of the analytical part is concerned with the role of nostalgia within pastoral culture. The focus is laid on the meaning and function of the different kinds of nostalgia, which were defined in the theoretical part, detectable in bucolic and georgic pastoral cultures. Finally, the analysis turns to the utopian potential of Tolkien- mythology. Again, the focus lies on the pastoral and non-pastoral creatures. Their utopian and dystopian visions are presented and contrasted. This way, different kinds of utopian vision are detected and set in relation to the overall dystopian fate of Tolkien- fictional universe. Drawing on the results of this thesis and on Terry Gifford- ecocritical work, the final chapter argues that Tolkien- texts can be defined as modern pastorals. The connection between Tolkien- work and pastoral literature made explicit in the analysis is thus cemented in generic terms. The conclusion presents a summary of the central findings of this thesis and introduces questions for further study.
Erschöpfung ist ein prominentes, unspezifisches Symptom mit vielfältigen Begleitsymptomen (z. B. Schmerzen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Niedergeschlagenheit). Gängige Konzepte erschöpfungsbezogener Erkrankungen und Syndrome werden häufig in Bezug auf ihre Differenzierungskraft oder Struktur kritisiert. Die Ursachen für die Entstehung von Erschöpfung sind vielfältig und die Behandlung kann nur mit gründlicher Differentialdiagnostik erfolgen. Anhand adaptionsbezogener Stressmodelle kann die Entstehung von Erschöpfung beschrieben und in drei Formen eingeteilt werden (I: reversibel, II: prädispositioniert und III: emotional-dysregulativ). Poststress-Symptome (z. B. "Wochenend-Migräne", "UrlaubsInfekte") stellen möglicherweise eine Erschöpfungsform dar, welche durch eine zentrale Entleerung der Noradrenalin-Spiegel bedingt ist. In der vorliegenden Arbeit wurden die Verlässlichkeit der Neuropattern-Erschöpfungsskala, sowie der Zusammenhang von Erschöpfung, Stress, dem Langzeit-Gesundheitsstatus und Poststress-Symptomen geprüft. Hierzu wurden Daten ambulanter und stationärer Patienten und Mitarbeitern verwendet, die an einer randomisierten klinischen Studie zur Neuropattern-Diagnostik teilnahmen. Zusätzlich wurden Daten von gesunden Personen zur Erhebung einer Normstichprobe verwendet. Die Neuropattern-Erschöpfungsskala zeigte sich als reliables und valides Maß. Sie war Indikator für direkte, indirekte und intangible Gesundheitskosten (z. B. erhöhte Arzt-, Therapeutenbesuche, Medikamenteneinnahme und Arbeitsunfähigkeit, reduziertes psychisches und physisches Wohlbefinden). Es zeigte sich, dass sowohl Stress, als auch Erschöpfung den Gesundheitszustand über den Verlauf von zwölf Monaten vorhersagt. Bemerkenswert ist, dass der Zusammenhang zwischen Stress und dem Langzeit-Gesundheitszustand vornehmlich durch Erschöpfung vermittelt wurde. Schließlich wurde die Prävalenz von Poststress-Symptomen bei gesunden Personen (2.9%), ambulanten (20%) und stationären Patienten (34,7%) bestimmt. Auch hier war nicht Stress der stärkste Prädiktor für das Auftreten von Poststress-Symptomen, sondern Erschöpfung. Modelle der psychophysiologischen Stressreaktion können die Entstehung von Erschöpfung erklären und die Diagnostik und Behandlung stressbezogener Gesundheitsstörungen verbessern. Die vorgestellte Neuropattern-Erschöpfungsskala ist dabei ein verlässliches und für die Praxis gut geeignetes Instrument, welches zur Indikation und Validierung präventiver und therapeutischer Maßnahmen eingesetzt werden kann. Je nach Erschöpfungsform bieten sich verschiedene Maßnahmen des regenerativen, instrumentellen oder kognitiven Stressmanagements, Nahrungsergänzungsmittel und Pharmakotherapie an.
Die Zielsetzung der vorliegenden Dissertation lag in der ausführlichen und systematischen Exploration, Deskription und Analyse von relational bedingten sozio-medialen Ungleichheiten zwischen jugendlichen Nutzern sozialer Netzwerkplattformen (WhatsApp, Facebook, Snapchat etc.). Im Rahmen der qualitativen Untersuchung wurden insgesamt sechs problemzentrierte Einzelinterviews und drei problemzentrierte Gruppendiskussionen mit Jugendlichen im Alter von 15 bis 20 Jahren sowie eine Gruppendiskussion mit pädagogischen Fachkräften durchgeführt und inhaltsanalytisch ausgewertet. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf die Bedingungen und Wechselwirkungen zwischen den Individualmerkmalen von jugendlichen Nutzern (Interessen, Motive, Nutzungsweisen, Kompetenzen) und ihren relationalen Merkmalen (Beziehungen in sozialen Onlinenetzwerken) sowie den daraus resultierenden sozialen Ressourcen und Risiken. Die relationalen Merkmale sind laut den Ergebnissen der Dissertation gleich in zweifacher Hinsicht an der Reproduktion sozialer Ungleichheitsstrukturen beteiligt: Erstens nehmen sie Einfluss auf den Zugang zu und die Bewertung von medienvermittelten Informationen, da Informationen auf den Plattformen vorwiegend innerhalb des mediatisierten Beziehungsnetzwerkes kreisen. Zweitens bestimmen die relationalen Merkmale maßgeblich mit, welche Kompetenzen und Präferenzen Jugendliche im Umgang mit sozialen Netzwerkplattformen erwerben. Bezüglich der Mediennutzung und -wirkung können bei den Jugendlichen mit niedrigem Bildungsniveau folgende ungleichheitsrelevante Befunde konstatiert werden: verzögerte Adaption neuer Plattformen, intensivere Nutzung, geringere Nutzungskompetenzen, vermehrte Aufmerksamkeitserzeugung sowie eine primär unterhaltungsorientierte Nutzung. Zudem weisen sie überwiegend homogene Netzwerkstrukturen auf, was sich nachteilig auf ihren Zugang zu medienvermittelten Informationen und deren Bewertung auswirkt. Für Jugendliche mit hohem Bildungsniveau lassen sich hingegen deutlich positivere Verstärkungseffekte durch die Mediennutzung feststellen.