The catechol-O-methyltransferase gene (COMT) plays a crucial role in the metabolism of catecholamines in the frontal cortex. A single nucleotide polymorphism (Val158Met SNP, rs4680) leads to either methionine (Met) or valine (Val) at codon 158, resulting in a three- to fourfold reduction in COMT activity. The aim of the present study was to assess the COMT Val158Met SNP as a risk factor for attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), ADHD symptom severity and co-morbid conduct disorder (CD) in 166 children with ADHD. The main finding of the present study is that the Met allele of the COMT Val158Met SNP was associated with ADHD and increased ADHD symptom severity. No association with co-morbid CD was observed. In addition, ADHD symptom severity and early adverse familial environment were positive predictors of lifetime CD. These findings support previous results implicating COMT in ADHD symptom severity and early adverse familial environment as risk factors for co-morbid CD, emphasizing the need for early intervention to prevent aggressive and maladaptive behavior progressing into CD, reducing the overall severity of the disease burden in children with ADHD.

Allergische Kontaktdermatitis ist eine zellvermittelte verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion auf niedermolekulare Substanzen, die häufig Hautreaktionen hervorrufen und dadurch sowohl persönliche als auch berufliche Probleme verursachen. Chemikalien wie para-Phenylendiamin (PPD) und andere verwandte para-Aminobenzole werden häufig in Farben eingesetzt und erlangen aufgrund ihrer starken Allergenität eine immer größere Aufmerksamkeit. Bis jetzt ist das Wissen über zelluläre Immunantworten auf PPD nur begrenzt verstanden. In dieser Studie haben wir das immunmodulatorische Potential vonrnPPD untersucht, vor allem hinsichtlich der Fragestellung, ob PPD selber naive T-Zellen sensibilisieren kann oder ob PPD letztendlich nur ein Allergen ist. In Anbetracht der Tatsache das dendritische Zellen (DZ) eine vorherrschende Rolle bei der allergischen Kontaktdermatitis spielen, haben wir untersucht, in wie weit PPD in der Lage ist, funktionelle Reifung zu modulieren. Um abschätzen zu können, welcher Anteil an PPD nach der Stimulation zur potentiellen Aktivierung tatsächlich zur Verfügung steht, haben wir die metabolische Kompetenz von "monocyte derived dendritic cells" (MoDC) untersucht, PPD zurnacetylieren. Dazu haben wir die N-Acetyltransferase 1 (NAT-1) und N-Acetyltransferase 2(NAT-2) mRNA Expression charakterisiert und weitergehend die metabolische Aktivität von NAT-1 Enzym bestimmt. Mit diesen Versuchen konnten wir zeigen, dass MoDC von 9 aus 10 Spendern das NAT-1 Enzym exprimieren und konnten in 4 von 6 Spendern acetyliertes PPD in Extrakten aus Zellkulturüberständen detektieren. In Anbetracht der Tatsache, dassrnacetyliertes PPD nicht in der Lage ist, MoDC zu aktivieren, können wir davon ausgehen,dass der Anteil an acetyliertem PPD zur DC Aktivierung nicht zur Verfügung steht. Um das sensibilisierende Potential von PPD herauszufinden, haben wir nach Stimulation mit verschiedenen PPD Konzentrationen die Expression von Oberflächenmolekülen, die für die Antigenpräsentation, Co-Stimulation, späte Migration und dendritische Zell-/T-Zell-Wechselwirkung entscheidend sind, zu verschiedenen Zeitpunkten mittels Durchflusszytometrie Messungen (FACS) gemessen. Zusammengefasst konnten wir zeigen,dass PPD signifikant die "chemokine receptor 7" (CCR7) Expression und nicht signifikant die "human leukocyte antigen " DR" HLA-DR, "DC-specific C-type lectin intercellular adhesion molecule-3-grabbing nonintegrin" (DC-SIGN) und "cluster domain" 11c (CD11c) Expression erhöht. Die erhöhte CCR7 Expression ermutigte uns, weiter nachzuforschen, ob PPD trotz der Tatsache, dass es keine traditionelle CD80 und CD86 Expression induzieren kann, fähig ist, DCs zu aktivieren. Ausgiebige Zytokinkinetikmessungen konnten diese Hypothese bestätigen. Mit Cytometric Beat Array (CBA) Messungen konnten wir gleichzeitig Mediatoren wie "Interleukin -1ß" (IL-1ß), "tumor necrosis factor-alpha" (TNF-α), IL-8, IL-6, IL-12P70 undrnIL-10 messen und damit demonstrieren, dass PPD in der Lage ist, bei allen Spendern "Danger Signals" zu induzieren. Zudem konnten wir zeigen, dass die PPD induzierte Zytokinausschüttung interindividuell schwankte und zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgte. Überraschenderweise war die qualitative Zusammensetzung der Zytokine vergleichbar. Während in 3 von 4 Spendern die Zytokinexpression eher schwach erhöht war und von kurzer Dauer, haben wir in einem Spender vor allem mit den Konzentrationen von 10μM und 50μM PPD verblüffend hohe Zytokinausschüttungen gemessen. Dieser Spenderrnscheint eine Person zu repräsetieren, die empfänglicher für eine PPD Sensibilisierung ist als andere. Unabhängig davon, hat uns die Tatsache, dass PPD in allen Spendern "Danger Signals", aber keine gesteigerte Expressionsrate von traditionellen Reifungsmarkern (mit Ausnahme von CCR7) induzierte, veranlasst zu untersuchen, ob PPD anderweitig fähig ist,in MoDC Immunantworten zu modulieren. Daraufhin haben wir den Einfluss von PPD aufrnaktivierte DCs gemessen und die Ergebnisse bestätigten die Annahme. Weiterhin konnten wir zeigen, dass PPD immunogenes Potential aufweist. Aufgrund der Tatsache, dass die LPS induzierten Signaltransduktionswege in MoDC gut charakterisiert sind, konnten wir mit dieser Studie zusätzlich Hinweise über die PPD induzierte Signalgebung liefern.

Interoception - the perception of bodily processes - plays a crucial role in the subjective experience of emotion, consciousness and symptom genesis. As an alternative to interoceptive paradigms that depend on the participants" active cooperation, five studies are presented to show that startle methodology may be employed to study visceral afferent processing. Study 1 (38 volunteers) showed that startle responses to acoustic stimuli of 105 dB(A) intensity were smaller when elicited during the cardiac systole (R-wave +230 ms) as compared to the diastole (R +530 ms). In Study 2, 31 diabetic patients were divided into two groups with normal or diminished (< 6 ms/mmHg) baroreflex sensitivity (BRS) of heart rate control. Patients with normal BRS showed a startle inhibition during the cardiac systole as was found for healthy volunteers. Diabetic patients with diminished BRS did not show this pattern. Because diminished BRS is an indicator of impaired baro-afferent signal transmission, we concluded that cardiac modulation of startle is associated with intact arterial baro-afferent feedback. Thus, pre-attentive startle methodology is feasible to study visceral afferent processing. rnVisceral- and baro-afferent information has been found to be mainly processed in the right hemisphere. To explore whether cardiac modulation of startle eye blink is lateralized as well, in Study 3, 37 healthy volunteers received 160 unilateral acoustic startle stimuli presented to both ears, one at a time (R +0, 100, 230, 530 ms). Startle response magnitude was only diminished at R +230 ms and for left-ear presentation. This lateralization effect in the cardiac modulation of startle eye blink may reflect the previously described advantages of right-hemispheric brain structures in relaying viscero- and baro-afferent signal transmission. rnThis lateralization effect implies that higher cognitive processes may also play a role in the cardiac modulation of startle. To address this question, in Study 4, 25 volunteers responded first by 'fast as possible' button pushes (reaction time, RT), and second, rated perceived intensity of 60 acoustic startle stimuli (85, 95, or 105 dB; R +230, 530 ms). RT was divided into evaluation and motor response time. Increasing stimulus intensity enhanced startle eye blink, intensity ratings, and RT components. Eye blinks and intensity judgments were lower when startle was elicited at a latency of R +230 ms, but RT components were differentially affected. It is concluded that the cardiac cycle affects the attentive processing of acoustic startle stimuli. rnBeside the arterial baroreceptors, the cardiopulmonary baroreceptors represent another important system of cardiovascular perception that may have similar effects on startle responsiveness. To clarify this issue, in Study 5, Lower Body Negative Pressure at gradients of 0, -10, -20, and -30 mmHg was applied to unload cardiopulmonary baroreceptors in 12 healthy males, while acoustic startle stimuli were presented (R +230, 530 ms). Unloading of cardiopulmonary baroreceptors increased startle eye blink responsiveness. Furthermore, the effect of relative loading/unloading of arterial baroreceptors on startle eye blink responsiveness was replicated. These results demonstrate that the loading status of cardiopulmonary baroreceptors also has an impact on brainstem-based CNS processes. rnThus, the cardiac modulation of acoustic startle is feasible to reflect baro-afferent signal transmission of multiple neural sources, it represents a pre-attentive method that is independent of active cooperation, but its modulatory effects also reach higher cognitive, attentive processes.rn