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Erschöpfung ist ein prominentes, unspezifisches Symptom mit vielfältigen Begleitsymptomen (z. B. Schmerzen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Niedergeschlagenheit). Gängige Konzepte erschöpfungsbezogener Erkrankungen und Syndrome werden häufig in Bezug auf ihre Differenzierungskraft oder Struktur kritisiert. Die Ursachen für die Entstehung von Erschöpfung sind vielfältig und die Behandlung kann nur mit gründlicher Differentialdiagnostik erfolgen. Anhand adaptionsbezogener Stressmodelle kann die Entstehung von Erschöpfung beschrieben und in drei Formen eingeteilt werden (I: reversibel, II: prädispositioniert und III: emotional-dysregulativ). Poststress-Symptome (z. B. "Wochenend-Migräne", "UrlaubsInfekte") stellen möglicherweise eine Erschöpfungsform dar, welche durch eine zentrale Entleerung der Noradrenalin-Spiegel bedingt ist. In der vorliegenden Arbeit wurden die Verlässlichkeit der Neuropattern-Erschöpfungsskala, sowie der Zusammenhang von Erschöpfung, Stress, dem Langzeit-Gesundheitsstatus und Poststress-Symptomen geprüft. Hierzu wurden Daten ambulanter und stationärer Patienten und Mitarbeitern verwendet, die an einer randomisierten klinischen Studie zur Neuropattern-Diagnostik teilnahmen. Zusätzlich wurden Daten von gesunden Personen zur Erhebung einer Normstichprobe verwendet. Die Neuropattern-Erschöpfungsskala zeigte sich als reliables und valides Maß. Sie war Indikator für direkte, indirekte und intangible Gesundheitskosten (z. B. erhöhte Arzt-, Therapeutenbesuche, Medikamenteneinnahme und Arbeitsunfähigkeit, reduziertes psychisches und physisches Wohlbefinden). Es zeigte sich, dass sowohl Stress, als auch Erschöpfung den Gesundheitszustand über den Verlauf von zwölf Monaten vorhersagt. Bemerkenswert ist, dass der Zusammenhang zwischen Stress und dem Langzeit-Gesundheitszustand vornehmlich durch Erschöpfung vermittelt wurde. Schließlich wurde die Prävalenz von Poststress-Symptomen bei gesunden Personen (2.9%), ambulanten (20%) und stationären Patienten (34,7%) bestimmt. Auch hier war nicht Stress der stärkste Prädiktor für das Auftreten von Poststress-Symptomen, sondern Erschöpfung. Modelle der psychophysiologischen Stressreaktion können die Entstehung von Erschöpfung erklären und die Diagnostik und Behandlung stressbezogener Gesundheitsstörungen verbessern. Die vorgestellte Neuropattern-Erschöpfungsskala ist dabei ein verlässliches und für die Praxis gut geeignetes Instrument, welches zur Indikation und Validierung präventiver und therapeutischer Maßnahmen eingesetzt werden kann. Je nach Erschöpfungsform bieten sich verschiedene Maßnahmen des regenerativen, instrumentellen oder kognitiven Stressmanagements, Nahrungsergänzungsmittel und Pharmakotherapie an.
DNA methylation, through 5-methyl- and 5-hydroxymethylcytosine (5mC and 5hmC) is considered to be one of the principal interfaces between the genome and our environment and it helps explain phenotypic variations in human populations. Initial reports of large differences in methylation level in genomic regulatory regions, coupled with clear gene expression data in both imprinted genes and malignant diseases provided easily dissected molecular mechanisms for switching genes on or off. However, a more subtle process is becoming evident, where small (<10%) changes to intermediate methylation levels were associated with complex disease phenotypes. This has resulted in two clear methylation paradigms. The latter "subtle change" paradigm is rapidly becoming the epigenetic hallmark of complex disease phenotypes, although we were currently hampered by a lack of data addressing the true biological significance and meaning of these small differences. The initial expectation of rapidly identifying mechanisms linking environmental exposure to a disease phenotype led to numerous observational/association studies being performed. Although this expectation remains unmet, there is now a growing body of literature on specific genes, suggesting wide ranging transcriptional and translational consequences of such subtle methylation changes. Data from the glucocorticoid receptor (NR3C1) has shown that a complex interplay between DNA methylation, extensive 5"UTR splicing and microvariability gives rise to the overall level and relative distribution of total and N-terminal protein isoforms generated. Additionally, the presence of multiple AUG translation initiation codons throughout the complete, processed, mRNA enables translation variability, hereby enhancing the translational isoforms and the resulting protein isoform diversity; providing a clear link between small changes in DNA methylation and significant changes in protein isoforms and cellular locations. Methylation changes in the NR3C1 CpG island, alters the NR3C1 transcription and eventually protein isoforms in the tissues, resulting in subtle but visible physiological variability. Implying external environmental stimuli act through subtle methylation changes, with transcriptional microvariability as the underlying mechanism, to fine-tune the total NR3C1 protein levels. The ubiquitous distribution of genes with similar structure as NR3C1, combined with an increasing number of studies linking subtle methylation changes in specific genes with wide ranging transcriptional and translational consequences, suggested a more genome-wide spread of subtle DNA methylation changes and transcription variability. The subtle methylation paradigm and the biological relevance of such changes were supported by two epigenetic animal models, which linked small methylation changes to either psychopathological or immunological effects. The first model, rats subjected to maternal deprivation, showed long term behavioural and stress response changes. A second model, exposing mice to early life infection with H1N1, illustrated long-term immunological effects. Both models displayed subtle changes within the methylome. Suggesting/Indicating that early life adversity and early life viral infection "programmed" the CNS and innate immune response respectively, via subtle DNA methylation changes genome-wide. The research presented in this thesis investigated the ever-growing roles of DNA methylation; the physiological and functional relevance of subtle small DNA methylation changes genome-wide, in particular for the CNS (MD model) and the immune system (early life viral infection model) ; and the evidence available, particularly from the glucocorticoid of the cascade of events initiated by such subtle methylation changes, as well as addressing the underlying question as to what represents a genuine biologically significant difference in methylation.
Pränatal, postnatal und aktuell auftretende chronische Stressbelastung sind bedeutsame Risikofaktoren für mentale und körperliche Beeinträchtigungen im Erwachsenenalter. Ziel dieser Dissertationsschrift ist es, den Einfluss von Stress im Lebenslauf (pränatale, postnatale, aktuelle Stressbelastung) auf verschiedene Erschöpfungsvariablen und Depressivität zu analysieren und mögliche Mediatoreffekte von aktuell auftretendem Stress auf Assoziationen zwischen pränatalem bzw. postnatalem Stress und Erschöpfung bzw. Depressivität zu bestimmen. Zur Prüfung dieser Fragestellung wurden Daten von chronisch gestressten Lehrpersonen (N = 186; 67,70% weiblich) ohne Diagnose für eine psychische Erkrankung sowie von Hausarzt- (N = 473; 59% weiblich) und Klinikpatienten (N = 284; 63,7% weiblich) mit mindestens einer stressbezogenen mentalen Gesundheitsstörung erhoben. Prä-postnataler Stress, subjektive Erschöpfung und Depressivität wurden in allen Stichproben erfasst, aktuelle Stressbelastung und Poststresssymptome in den Patientenstichproben. Zusätzlich wurden konzeptuelle Endophänotypen als psychobiologisches Erschöpfungsmaß in beiden Patientenstichproben sowie Übernachtaktivität des parasympathischen Nervensystems als Maß vagaler Erholung in der Hausarztstichprobe operationalisiert. Bei den Lehrpersonen wurde anhand univariater Varianzanalysen analysiert, ob Lehrkräfte mit frühkindlicher Belastung unterschiedliche Erschöpfungs- bzw. Depressionswerte aufwiesen im Vergleich zu Lehrkräften ohne frühkindliche Belastung. In den Patientenstichproben wurden multiple und binärlogistische Regressionsmodelle verwendet, um Assoziationen zwischen pränatalem, postnatalem sowie aktuellem Stress mit Erschöpfung, Depressivität, den konzeptuellen Endophänotypen der Neuropattern-Diagnostik sowie Übernachtaktivität des parasympathischen Nervensystems (nur bei Hausarztpatienten) zu prüfen. Mögliche Mediatoreffekte aktueller Stressbelastung auf Assoziationen zwischen pränatalem und postnatalem Stress mit Erschöpfung, Depressivität, der konzeptuellen Endophänotypen bzw. der Übernachtaktivität des parasympathischen Nervensystems (nur bei Hausarztpatienten) wurden bestimmt. Ad hoc wurde mittels zusätzlich ein möglicher Moderatoreffekt von pränatalem Stress auf die Assoziation zwischen aktuellem Stress und der Übernachtherzrate getestet. Pränataler Stress war bei sonst gesunden Lehrkräften mit einer stärker ausgeprägten Gratifikationskrise und höherer emotionaler Erschöpfung assoziiert. Postnataler Stress ging mit höheren Werten für Depressivität, Anstrengungs-Belohnungs-Ungleichgewicht, der MBI Gesamtskala, emotionaler Erschöpfung und vitaler Erschöpfung einher. Sowohl bei Hausarzt- als auch bei Klinikpatienten waren aktuelle psychosoziale Belastung und aktuelle Beeinträchtigung durch Lebensereignisse mit Depressivität, Erschöpfung und Poststress assoziiert. Bei Hausarztpatienten sagte aktuelle Stressbelastung eine erhöhte Odds Ratio der Noradrenalin-Hypoaktivität sowie Serotonin-Hyperreaktivität vorher; bei Klinikpatienten für Noradrenalin-Hypoaktivität. Des Weiteren zeigten Hausarztpatienten mit starker psychosozialer Belastung erhöhte parasympathische Aktivität über Nacht. Bei Hausarztpatienten ist hoher pränataler Stress assoziiert mit wahrgenommener psychosozialer Belastung, aktuellen Lebensereignissen und Poststresssymptomen. Pränataler Stress ging mit einer verringerten vagalen Aktivität einher. Weiter ist postnataler Stress assoziiert mit Depressivität, wahrgenommener psychosozialer Belastung, aktuellen Lebensereignissen, Erschöpfung und Poststresssymptomen sowie einem erhöhten Odds Ratio für die Noradrenalin-Hypoaktivität sowie mit CRH-Hyperaktivität. Die Assoziationen zwischen pränatalem bzw. postnatalem Stress und Poststress, Erschöpfung, Depressivität und Noradrenalin-Hypoaktivität wurden signifikant durch aktuelle Stressbelastung mediiert. Die Assoziation zwischen aktuellem Stress und parasympathischer Aktivität über Nacht wurde durch pränatalen Stress moderiert: Bei geringer bis mittlerer nicht aber bei hoher pränataler Belastung ging eine hohe psychosoziale Belastung mit erhöhter Übernachtaktivität des parasympathischen Nervensystems einher. Bei Klinikpatienten zeigten sich keine signifikanten Zusammenhänge zwischen pränatalem bzw. postnatalem Stress und Erschöpfung bzw. Depressivität. Pränataler Stress kann trophotrope Funktionen beeinträchtigen und damit die Vulnerabilität für Erschöpfung und Depressivität erhöhen. Fortgesetzte postnatale und aktuelle Stressbelastung erhöhen den kumulativen Stress im Lebenslauf einer Person und tragen zu psychobiologischen Dysfunktionen sowie Erschöpfung und Depressivität bei.