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Studien zeigen, dass sowohl die genetische Prädisposition als auch Umweltfaktoren zu häufigen Erkrankungen - wie Schmerzerkrankungen oder psychiatrischen Störungen - beitragen. Molekulargenetische Studien legen nahe, dass ein Teil der Erblichkeit in häufigen genetischen Varianten zu finden ist. Die Untersuchung des Zusammenwirkens dieser Faktoren kann das Verständnis der Ätiologie dieser Erkrankungen erweitern, und neue Präventions- und Behandlungsansätze hervorbringen. In der vorliegenden Arbeit werden vier Studien präsentiert, in denen Umwelt- und genetische Risikofaktoren für psychische Erkrankungen und Schmerz untersucht wurden: In der ersten Studie (Kapitel II) wurden mögliche Wirkmechanismen von etablierten Risikofaktoren für psychiatrische Störungen " das Aufwachsen und Leben in städtischer Umgebung " mit bildgebenden Verfahren untersucht. Einen möglichen Mechanismus stellt der erhöhte soziale Stress in städtischer Umgebung dar. In dieser Studie unterliefen zwei Stichproben von gesunden Probanden zwei verschiedene soziale Stressparadigmen für die Anwendung im fMRT, wovon eines im Rahmen dieser Doktorarbeit entwickelt wurde (ScanSTRESS). Hierbei zeigte sich eine erhöhte Amygdalaaktivität bei Probanden, welche aktuell in der Stadt lebten, während die Aktivität des perigenualen anterioren Cingulums mit dem Aufwachsen in der Stadt assoziiert war. Diese Befunde legen nahe, dass die akute Stressverarbeitung durch Umweltfaktoren in sensiblen Phasen der Entwicklung des Nervensystems beeinflusst wird. In der zweiten Studie (Kapitel III), wurde die Modulierung des Einflusses der städtischen Umwelt auf die Stressverarbeitung durch eine Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP; rs324981) im Gen, welches für den Neuropeptid S (NPS) Rezeptor kodiert (NPSR1), untersucht. In einer Stichprobe, welche das ScanSTRESS-Paradigma absolvierte, konnte gezeigt werden, dass rs324981 " in Interaktion mit städtischem Aufwachsen " die Aktivität der rechten Amygdala beeinflusste. Diese Resultate legen nahe, dass das NPS-System in der menschlichen Stressreaktion involviert ist, und diese in Interaktion mit Umweltfaktoren beeinflusst. In der dritten Studie (Kapitel IV), wurde der Effekt der genetischen Variation von NPSR1 auf die zentralnervöse und endokrine Stressverarbeitung weitergehend untersucht. Da sowohl die Stressregulation, als auch psychiatrische Störungen stark geschlechtsspezifische Ausprägungen aufweisen, wurde die Interaktion von genetischer Variation in NPSR1 mit dem Geschlecht berücksichtigt. Hierfür wurde eine Stichprobe von 277 Probanden mit dem Trierer Sozialen Stresstest (TSST) und eine Stichprobe von 65 Probanden mit dem ScanSTRESS-Paradigma untersucht. Die Analyse zeigte die geschlechtsspezifische Assoziation einer Allel-Kombination (Haplotyp) von drei funktionalen SNPs (rs2530547, rs324981 und rs727162) mit der Cortisolantwort auf den TSST, und einen geschlechtsspezifischen Effekt von rs324981 auf die zentralnervösen Aktivierungsmuster. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Geschlecht die Effekte von genetischer Variation im NPS-System auf die Stressregulation moduliert. In der vierten Studie (Kapitel V), wurde der Einfluss der genetischen Prädisposition und Umweltfaktoren auf chronischen Schmerz nach einer Amputation untersucht. Hierfür wurde eine Studie an 122 Individuen durchgeführt, bei welchen zwei Gliedmaßen amputiert wurden. Das Auftreten und die Intensität von sowohl Phantom- als auch Stumpfschmerzen zeigten einen starken Zusammenhang mit der Ausprägung des selben Schmerztyps zwischen den beiden amputierten Körpergliedern, es waren aber nur moderate Zusammenhänge zwischen den beiden Schmerzarten zu beobachten. Dieses Ergebnis legt den Einfluss von sowohl spezifischen, als auch gemeinsamen (potentiell genetischen) Risikofaktoren für beide Schmerztypen nahe.
Das Triple-X-Syndrom ist die häufigste Chromosomenstörung im weiblichen Geschlecht und dennoch wenig bekannt und erforscht. Um die wissenschaftliche Datenlage für die Betroffenen, werdenden Eltern und genetischen Berater zu verbessern wurde die vorliegende Studie durchgeführt. Ziel der Studie war es zu untersuchen, ob bei Mädchen und Frauen mit Triple-X-Karyotyp häufiger psychische Probleme und Verhaltensauffälligkeiten auftreten als bei Mädchen und Frauen mit einem regelrechten Chromosomensatz. Insgesamt konnten 72 Mädchen und Frauen mit Triple-X und 69 mit einem regelrechten Chromosomensatz in die Studie eingeschlossen werden. Durch drei in Altersgruppen aufgeteilte Kohorten konnte verglichen werden, ob mögliche Auffälligkeiten altersabhängig auftreten, wie sich der Entwicklungsverlauf vom Kind zur erwachsenen Frau darstellt und ob dabei Zusammenhänge erkennbar sind. Bei den Mädchen im Alter von vier bis sieben Jahren zeigten sich im Vergleich zur Kontrollgruppe bereits signifikante Unterschiede in Bezug auf schulische Kompetenzen, soziale Probleme und Aufmerksamkeitsprobleme. In der Altersgruppe der Mädchen von acht bis 17 Jahren haben sich diese Auffälligkeiten noch verstärkt und die Ergebnisse aus dem Fragebogen "Child Behavior Checklist" weisen über alle Skalen hinweg einen deutlichen Unterschied zwischen der Triple-X-Gruppe und der Kontrollgruppe auf. Dies betrifft insbesondere die Bereiche "Schulische Kompetenzen", "Internalisierende Auffälligkeiten", "Sozialer Rückzug", "Soziale Probleme" und "Aufmerksamkeits-probleme". In der Gesamtintensität der Auffälligkeiten haben die Triple-X-Mädchen im Mittel signifikant schlechtere Werte als die Mädchen der Kontrollgruppe. Auch ist der Anteil der Mädchen, die in den klinisch auffälligen Bereich fallen, in der Triple-X-Gruppe signifikant erhöht. Die Untersuchungen zum Selbstwertgefühl machen deutlich, dass Mädchen mit Triple-X-Karyotyp ein vermindertes Selbstwertgefühl im Vergleich zur Kontrollgruppe aufweisen. Auch unterscheiden sich Triple-X-Mädchen in Bezug auf ihr Emotionsregulationsverhalten. Sie haben eine Tendenz zu eher maladaptiven Bewältigungsstrategien und sie zeigen insbesondere beim "Problemorientierten Handeln" und auch in Bezug auf die Emotion "Angst" signifikante Unterschiede zur Kontrollgruppe. Für die Gruppe der Erwachsenen konnte nachgewiesen werden, dass sich Triple-X-Frauen in ihren Persönlichkeitsmerkmalen von Frauen mit einem regelrechten Chromosomensatz unterscheiden. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass Triple-X-Frauen häufiger emotional labil und ängstlich reagieren und auch eher zurückhaltend und introvertiert und weniger leistungsorientiert sind. Sie haben eine geringere Lebenszufriedenheit und neigen dazu weniger sozial verantwortlich zu handeln. Triple-X-Frauen sind in ihrem täglichen Leben stärker durch körperliche und psychische Symptome beeinträchtigt, wenngleich diese Beeinträchtigungen nicht so stark sind, dass sie in den klinisch auffälligen Bereich fallen.
The Role of Dopamine and Acetylcholine as Modulators of Selective Attention and Response Speed
(2015)
The principles of top-down and bottom-up processing are essential to cognitive psychology. At their broadest, most general definition, they denote that processing can be driven either by the salience of the stimulus input or by individual goals and strategies. Selective top-down attention, specifically, consists in the deliberate prioritizing of stimuli that are deemed goal-relevant, while selective bottom-up attention relies on the automatic allocation of attention to salient stimuli (Connor, Egeth, & Yantis, 2004; Schneider, Schote, Meyer, & Frings, 2014). Variations within neurotransmitter systems can modulate cognitive performance in a domain-specific fashion (Greenwood, Fossella, & Parasuraman, 2005). Noudoost and Moore (2011a) proposed that the influence of the dopaminergic neurotransmitter system on selective top-down attention might be greater than the influence of this system on selective bottom-up attention; likewise, they assumed that the cholinergic neurotransmitter system might be more important for selective bottom-up than top-down attention. To test this hypothesis, naturally occurring variations within the two neurotransmitter systems were assessed. Five polymorphisms were selected; two of the dopaminergic system (the COMT Val158Met polymorphism and the DAT1 polymorphism) and three of the cholinergic system (the CHRNA4 rs1044396 polymorphism, the CHRNA5 rs3841324 polymorphism, and the CHRNA5 rs16969968 polymorphism). It was tested whether these polymorphisms modulated the performance in tasks of selective top-down attention (a Stroop task and a Negative priming task) and in a task of selective bottom-up attention (a Posner-Cuing task). Indeed, the dopaminergic polymorphisms influenced selective top-down attention, but exerted no effects on bottom-up attention. This aligned with the hypothesis proposed by Noudoost and Moore (2011a). In contrast, the cholinergic polymorphisms were not found to modulate selective bottom-up attention. The three cholinergic polymorphisms, however, affected the general response speed in the Stroop task, Negative priming task, and Posner-Cuing task (irrespective of attentional processing). In sum, the findings of this study provide strong indications that the dopaminergic system modulates selective top-down attention, while the cholinergic system is highly relevant for the general speed of information processing.