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- HPA-Achse (2) (entfernen)
The aim of the thesis was to investigate the role of the immune system in fibromyalgia (FM), as part of a dynamic co-regulation between different bodily systems. FM is a chronic musculoskeletal disorder characterized by widespread pain and specific tender points, combined with other symptoms including fatigue, sleep disturbances, morning stiffness and anxiety. The main goal of the work was to identify possible dysregulation of peripheral immune and endocrine parameters in patients with FM compared to matched healthy controls. Moreover, the possible relation between symptom complaints and the specific parameters measured was also evaluated. A first approach was to investigate possible differences between FM patients and controls in the expression of cytokines, as they have been implicated in the occurrence of several of the symptoms associated with FM. Furthermore, adhesion molecules which are involved in cell-to-cell communication and immune cell trafficking were also studied. The latter are known to be regulated by both cytokines and glucocorticoids (GCs) and their expression is often found altered in patients with immune dysregulation. It was expected that subjects with FM would have an increased production of proinflammatory cytokines and/or a reduced antiinflammatory cytokine production and that certain cytokines and/or adhesion molecules would be differently regulated by dexamethasone (DEX). Unstimulated blood was used in the analysis of adhesion molecule expression by flow cytometry while stimulated whole blood cell cultures were used in cytokine flow cytometry assays. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were also cultured and the supernatants collected to determine the concentration of cytokines by biochip protein array. In addition, serum samples were used in enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) for quantification of soluble adhesion molecules. L-selectin was found elevated on monocytes and neutrophils of FM patients. A bias toward lower IL-4 levels was observed in FM patients. Based on studies showing differences in glucocorticoid receptor (GR) affinity and disturbances associated with loss of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis resiliency in FM, it was hypothesized whether FM would be associated with abnormalities in glucocorticoid sensitivity. Total plasma cortisol and salivary free cortisol were quantified by ELISA and time-resolved fluorescence immunoassay, respectively. GR sensitivity through DEX inhibition of IL-6, in stimulated whole blood, was evaluated after cytokine quantification by ELISA. The corticosteroid receptors, GR alpha and mineralocorticoid receptor (MR), as well as the glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) and the FK506 binding protein 5 mRNA expression were assessed in PBMCs by real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). Furthermore, sequencing of RT-PCR products and/or genomic DNA was used for mutational analysis of the corticosteroid receptors. We observed lower basal plasma cortisol levels (borderline statistical significance) and a lower expression of corticosteroid receptors and GILZ in FM patients when compared to healthy controls. The minor allele of the MR single nucleotide polymorphism (SNP) rs5522 was found more often in FM patients than in controls. In addition, female carriers of this SNP seemed to have reduced salivary cortisol responses to a strong psychological stressor (Trier Social Stress Test) compared to non-carriers. FM patient carriers of an MR intronic SNP (rs17484245), before exon 3, were associated with significantly higher scores of depression symptoms compared to patient non-carriers. The thesis includes also a comprehensive analysis of the complexity of GR regulation and the role of alternative mRNA splicing. It focuses on the differential expression of the untranslated GR first exons, their high sequence homology among different species and how genetic determinants, without apparent relevance, may have implications in health and disease. In FM patients, GR exon 1-C expression was found lower and a significant difference was observed when comparing GR 1-C expression between antidepressant-free and patients who had taken antidepressants until two weeks before sample collection. In summary, the study shows a slight disturbance of some components of the innate immune system of FM patients and suggests an enhanced adhesion and possible recruitment of leukocytes to inflammatory sites. The reduced expression of corticosteroid receptors and possibly the reduced MR function may be associated with an impaired function of the HPA axis in these patients. A hyporesponsiveness of the HPA axis under stress or disturbances of the stress response could make these patients more vulnerable to cytokines and inflammation which, compounded by lower antiinflammatory mediators, may sustain some of the symptoms that contribute to the clinical picture of FM.
Der Schlaganfall zählt zur dritthäufigsten Todesursache in Deutschland und stellt die meist verbreitete lebensbedrohliche neurologische Störung dar. Studien zur Prävalenz emotional-motivationaler Veränderungen verdeutlichen, dass ein Schlaganfall das Risiko für die Entwicklung affektiver Erkrankungen erhöhen kann. Oft kommt es bei diesen Patienten zu Veränderungen in der autonom-nervösen und neuroendokrinen Regulation, in körperlichen Systemen der Stressabwehr also, die ebenfalls mit emotionalen Prozessen in Beziehung stehen. Bisher ist noch nicht abschließend geklärt, ob Veränderungen des Affekts primär eine biologische Folge der Hirnschädigung darstellen oder vielmehr als psychologische Reaktion auf das Krankheitsereignis Schlaganfall interpretiert werden müssen. Die vorliegende Untersuchung ging der Frage nach, inwiefern bei Patienten in der stationären Rehabilitation Veränderungen im Antrieb und Affekt auftreten und ob diese eher mit pathoanatomischen Faktoren (Lateralität und intrahemishärische Lokalisation der Hirnschädigung) oder mit psychologischen Einflussgrößen zusammenhängen (z.B. Persönlichkeitsfaktoren, demographische Variablen, funktioneller Status). Eine zweite Fragestellung beschäftigte sich mit Veränderungen in der zerebralen Kontrolle von körperlichen Systemen zur Stressregulation, des Autonomen Nervensystems und der hypothalamisch-hypophysären Nebennierenrindenachse (HPA-Achse), dessen primärer Effektor das "Stresshormon" Cortisol ist. Abschließend wurde die Kovariation von Veränderungen im subjektiv erlebten Affekt und in vegetativen Funktionen untersucht, um die Annahme zu prüfen, inwieweit veränderte autonom-nervöse und neuroendokrine Reaktionsmuster als ein Bindeglied zwischen der hirnorganischen Schädigung und Veränderungen des affektiven Erlebens und Verhaltens der Patienten fungieren könnten. Methodik. In einem Zeitraum von 15 Monaten wurden 33 Patienten mit einem erstmaligen, unilateralen Infarkt ischämischer Genese (linksseitiger Infarkt: N = 18, rechtsseitiger Infarkt: N = 15) sowie eine Gruppe von 30 gesunden, im Alter und Geschlecht vergleichbaren Kontrollpersonen untersucht. Neben der Analyse von Merkmalen der Hirnschädigung wurden Symptome von Angst, Depressivität und Apathie anhand verschiedener Instrumente zur Selbst- und Fremdeinschätzung erfasst. Zusätzlich wurde die dispositionelle Stressreaktivität und Alexithymie untersucht. Neben verschiedenen neuropsychologischen Kontrollvariablen wurde der funktionelle Status der Patienten zu Beginn und zum Ende der Rehabilitation erfasst. Autonom-nervöse und neuroendokrine Parameter wurden in einer experimentellen Untersuchung unter Stimulation mit einem moderaten kognitiven Stressor erhoben; die basale Aktivität der HPA-Achse wurde morgens an drei aufeinander folgenden Tagen ermittelt. Ergebnisse. Die affektive Belastung der Patientengruppe war im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöht, lag jedoch im subklinischen Bereich. Während der Einfluss pathoanatomischer Faktoren gering ausfiel, zeichneten sich Patienten mit stärkeren affektiven Symptomen durch eine erhöhte Stressreaktivität und Alexithymie, sowie einen stark erhöhten Anteil des weiblichen Geschlechts aus. Die Zusammenhänge traten relativ unspezifisch für alle Symptombereiche des Affekts und Antriebs auf. Patienten mit rechtsseitigen Infarkten zeichneten sich im Vergleich zur Kontrollgruppe durch eine reduzierte Reaktivität und Residualaktivierung in der elektrodermalen Aktivität und eine reduzierte phasische Cortisolreaktion auf den mentalen Stressor aus, während für die Herzratenvariabilität nach Kontrolle medizinischer Störvariablen keine Gruppenunterschiede beobachtbar waren. Patienten mit linksseitigen Infarkten wiesen hingegen eine höhere tonische Aktivierung der HPA-Achse auf als die Kontrollgruppe. Differentielle Aufmerksamkeitsleistungen erwiesen sich als bedeutsame Moderatorvariablen der vegetativen Reaktivität. Die Kovariation zwischen Affekt und vegetativen Maßen konnte nicht unabhängig von personengebundenen Störvariablen beurteilt werden. Diskussion. Bezüglich des integrativen psychobiologischen Modells der Affektveränderung dominierten in dieser Stichprobe mit moderaten Affektbelastungen psychologische Einflussgrößen, wobei einer Generalisierung dieser Ergebnisse auf andere Patientenkollektive mit schwereren Symptomausprägungen Grenzen gesetzt sind. Eine Reduktion der vegetativen Reaktivität stand hingegen im Zusammenhang mit pathoanatomischen Variablen. In Anbetracht der lateralisierten zerebralen Kontrolle körperlicher Vitalfunktion sind Folgeuntersuchungen notwendig, die die Relevanz rechtshemisphärischer Läsionen für den Krankheitsverlauf längsschnittlich untersuchen. Möglichkeiten der Nutzung von kritischen Vulnerabilitätsfaktoren für die Identifikation von Risikoprofilen und zur Optimierung von Behandlungsprozessen werden diskutiert.