610 Medizin und Gesundheit
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DNA methylation, through 5-methyl- and 5-hydroxymethylcytosine (5mC and 5hmC) is considered to be one of the principal interfaces between the genome and our environment and it helps explain phenotypic variations in human populations. Initial reports of large differences in methylation level in genomic regulatory regions, coupled with clear gene expression data in both imprinted genes and malignant diseases provided easily dissected molecular mechanisms for switching genes on or off. However, a more subtle process is becoming evident, where small (<10%) changes to intermediate methylation levels were associated with complex disease phenotypes. This has resulted in two clear methylation paradigms. The latter "subtle change" paradigm is rapidly becoming the epigenetic hallmark of complex disease phenotypes, although we were currently hampered by a lack of data addressing the true biological significance and meaning of these small differences. The initial expectation of rapidly identifying mechanisms linking environmental exposure to a disease phenotype led to numerous observational/association studies being performed. Although this expectation remains unmet, there is now a growing body of literature on specific genes, suggesting wide ranging transcriptional and translational consequences of such subtle methylation changes. Data from the glucocorticoid receptor (NR3C1) has shown that a complex interplay between DNA methylation, extensive 5"UTR splicing and microvariability gives rise to the overall level and relative distribution of total and N-terminal protein isoforms generated. Additionally, the presence of multiple AUG translation initiation codons throughout the complete, processed, mRNA enables translation variability, hereby enhancing the translational isoforms and the resulting protein isoform diversity; providing a clear link between small changes in DNA methylation and significant changes in protein isoforms and cellular locations. Methylation changes in the NR3C1 CpG island, alters the NR3C1 transcription and eventually protein isoforms in the tissues, resulting in subtle but visible physiological variability. Implying external environmental stimuli act through subtle methylation changes, with transcriptional microvariability as the underlying mechanism, to fine-tune the total NR3C1 protein levels. The ubiquitous distribution of genes with similar structure as NR3C1, combined with an increasing number of studies linking subtle methylation changes in specific genes with wide ranging transcriptional and translational consequences, suggested a more genome-wide spread of subtle DNA methylation changes and transcription variability. The subtle methylation paradigm and the biological relevance of such changes were supported by two epigenetic animal models, which linked small methylation changes to either psychopathological or immunological effects. The first model, rats subjected to maternal deprivation, showed long term behavioural and stress response changes. A second model, exposing mice to early life infection with H1N1, illustrated long-term immunological effects. Both models displayed subtle changes within the methylome. Suggesting/Indicating that early life adversity and early life viral infection "programmed" the CNS and innate immune response respectively, via subtle DNA methylation changes genome-wide. The research presented in this thesis investigated the ever-growing roles of DNA methylation; the physiological and functional relevance of subtle small DNA methylation changes genome-wide, in particular for the CNS (MD model) and the immune system (early life viral infection model) ; and the evidence available, particularly from the glucocorticoid of the cascade of events initiated by such subtle methylation changes, as well as addressing the underlying question as to what represents a genuine biologically significant difference in methylation.
Cortisolprofile, speziell morgentlicher Cortisolaufwachanstieg (CAR), wurden in der ersten Stunde nach dem Erwachen, waehrend Schichtarbeit und freier Tage untersucht (acht Speichelproben pro Schicht). In der Untersuchung waren 102 gesunde Dauertag- und Dauernachtschichtarbeiter (Kontrollgruppen) und fruehere Dauertag und Dauernachtschichtarbeiter die auf ein neues schnell vorwaerts rotierendes Schichtsystem umgestellt wurden, welches Morgen-, Abend- und Nachtschicht beinhaltete. Die Ergebnisse zeigen, dass der CAR sowohl bei Tag- als auch Nachtschichten klar erkennbar ist. Bei den Dauernachtschichtarbeitern scheinen die Cortisolprofile waehrend der Nachtschichten und freien Tage abgeflacht zu sein. Die Cortisolprofile ehemaliger Dauernachtschichtarbeiter die auf das neue, schnell vorwaerts rotierende System umgestellt wurden, zeigen schon nach kurzer Zeit keine Stoerungen mehr. Demgegenueber resultiert die Einfuehrung von Nachtarbeit bei ehemaligen Dauertagschichtarbeitern in einer anfaenglichen Abflachung der Cortisolprofile, die sich jedoch nach kurzer Zeit wieder normalisiert. Zusaetzliche psychologische Frageboegen zur Erschoepfung, chronischem Stress, Effort-Reward Imbalance, Schlafqualitaet und Schlaflaenge wurden begleitend eingesetzt.
α2-adrenerge Rezeptoren sind entscheidende Strukturen für den Ablauf einer physiologischen Stressreaktion. Verschiedene Ursachen sind bekannt, welche die Funktionalität/Effektivität der vorwiegend inhibitorischen α2-adrenergen Wirkung einschränken. Darunter fallen frühe und lebenszeitliche Stressbelastung, genetische Faktoren sowie pharmakologische Einflüsse. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Identifikation und Charakterisierung von kognitiven und zentralnervös gesteuerten kardiovaskulären Parametern, welche durch α2-adrenerge Rezeptoren in besonderem Maße beeinflusst werden. Weiterhin sollte anhand pharmakologischer Modelle eine Methode entwickelt werden, um diese Beeinflussbarkeit quantitativ zu beschreiben. In einem komplexen pharmakologischen Versuchsplan wurde die Aktivität der α2-adrenergen Rezeptoren durch jeweils fünf Dosisstufen Dexmedetomidin (α2-adrenerger Agonist) und Yohimbin (α2-adrenerger Antagonist) manipuliert. In einem placebokontrollierten einfach-blinden Design wurde die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung bzw. die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Medikation und kognitiven sowie zentralnervös gesteuerten kardiovaskulären Parametern ermittelt. Zudem wurden die Effekte von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus auf die akustische Startlereaktion sowie auf die Plasmakonzentration von Noradrenalin (NA) und DHPG erfasst. Mittels linearer pharmakodynamischer Modellierung sollte anschließend die maximale Spannweite der α2-adrenerg vermittelten Effekte vorhergesagt werden, um so Aussagen über die pharmakologische Beeinflussbarkeit der Rezeptoren treffen zu können. Es zeigten sich deutliche Effekte von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus auf einfache Reaktionszeiten und kardiovaskuläre Parameter. Insbesondere sympathisch vermittelte Funktionen waren durch die pharmakologische Manipulation beeinflusst, ebenso wie die Magnitude der Blinzelreaktion auf einen akustischen Schreckreiz. Die Substanzen hatten zudem deutliche Einflüsse auf die Plasmakonzentration von NA und DHPG. Der besondere Erfolg dieser Arbeit liegt in der systematischen Quantifizierung der pharmakologischen Beeinflussung zentralnervöser Parameter durch α2-adrenergen Agonismus und Antagonismus. Es konnte gezeigt werden, dass die pharmakodynamische Modellierbarkeit zentralnervöser Parameter Aufschluss über potenzielle Gruppen-unterschiede in der Funktionalität/Effektivität α2-adrenerger Mechanismen geben kann.