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Im querschnittlichen Vergleich zwischen 10- bis 18-jährigen Mädchen mit Major Depression und gleichaltrigen gesunden Probandinnen wiesen die depressiven Mädchen mehr Probleme, mehr körperliche und psychische Stresssymptome, erhöhte Cortisolsekretion sowie eine ungünstigere Stressverarbeitung auf. Im Längsschnitt zeigte sich die Bedeutsamkeit von psychischer Stressbelastung und der Einfluss von Bewältigungsstrategien auf den Verlauf der Depression.
Psychotherapeutische Maßnahmen wirken im Mittel, doch ist unklar, ob eine Therapie bei einem konkreten Patienten auch ihre (maximale) Wirkung zeigt. Befunde der Patientenorientierten Versorgungsforschung zur Wirksamkeit von Feedback zeigen, dass eine Verbesserung des Therapieergebnisses durch Qualitätssicherungsmaßnahmen wie z.B. kontinuierliches Monitoring möglich ist. Diese Forschung und ihre praktische Anwendung machen es nötig, Daten am Einzelfall wiederholt zu erheben. Damit wird es unumgänglich, die Messungen effizienter zu gestalten. Diese Arbeit widmet sich der Frage, wie Mischverteilungsmodelle (Item Response/ Rasch-Modell sowie Latent Profile Analysis) dazu genutzt werden können, Fragebögen (weiter-) zu entwickeln, die mit kürzerem Umfang für diese Zwecke besser eingesetzt werden können. Gegen die Verwendung von Mischverteilungsmodellen sprach lange, dass spezielle Software und Training erforderlich waren und dies im Praxiskontext nicht machbar war. Mit R steht eine freie Softwareumgebung zur Verfügung, die die Schätzung einer ganzen Fülle von Modellen möglich macht, auch von Mischverteilungsmodellen. Da Qualitätssicherung bei frei verfügbarer Software nötig ist, widmet sich Studie I der Frage, ob drei zentrale Pakete zur Schätzung von Rasch-Modellen in der R-Umgebung (eRm, ltm, mixRasch; Details siehe unten) zu akzeptablen Schätzergebnissen führen, d.h. zur Nutzung empfohlen werden können. Hierzu wurden in einer Simulationsstudie die Itemzahl, Stichprobengröße und Verteilung der Stichprobe systematisch variiert und der Effekt auf die Schätzgenauigkeit geprüft. Es zeigte sich, dass alle drei Schätzalgorithmen unter den realisierten Bedingungen zu zufriedenstellenden Genauigkeiten kommen und die Verteilungsform unter den gewählten Bedingungen keinen Einfluss auf die Genauigkeit hatte. Studie II nutzte das Rasch-Modell um für ein Maß psychischer Belastung Kurzformen für spezifische Erhebungszwecke zu entwickeln: (1) verkürzte Erhebung beim Screening und (2) verkürzte Erfassung im hohen Belastungsbereich. Die Kurzformen wurden mittels Bootstrap und Kreuzvalidierung dahingehend geprüft, ob sie replizierbar eine bessere Messqualität erbrachten als andere Itemauswahlen aus dem Fragebogen, was sich bestätigte. Durch die Verwendung des Rasch-Modells sind die so erstellten Kurzformen miteinander und auch mit der Vollversion vergleichbar. Dies macht auch ohne die Verwendung spezieller Software (teil-)adaptives Testen möglich. Studie III untersuchte wie drei Methoden genutzt werden können um festzustellen, welche Items eines Tests sich über den Verlauf einer Therapie als veränderungssensitiv erweisen. Hierzu wurden mittels einer Bevölkerungsstichprobe und den Prä- und Post-Erhebungen einer ambulanten Behandlungsstichprobe Items aus einer Beschwerden-Skala verwendet. Die drei Methoden waren (1) herkömmliche Mittelwertsvergleiche, (2) Auswahl über Bootstrap-Konfidenzintervalle und (3) Auswahl mittels einer Latent Profile Analysis, die latente Klassen von Varianzmustern um die Itemmittelwerte schätzte. Das Bootstrap-Verfahren erwies sich am Konservativsten (4 Items) während die Auswahl mittels herkömmlicher Mittelwertsvergleiche am liberalsten war (9 Items). Die Effektstärken und Reliabilitäten der Kurzfassungen waren alle im akzeptablen Bereich. Die Diskussion beginnt mit einer knappen Zusammenfassung der Ergebnisse der drei Studien. Im Anschluss werden die Ergebnisse der Studien auf übergreifende Aspekte bezogen. Dies sind faktorielle Validität, die Angemessenheit von Item Response Modellen zur Repräsentation psychische Belastung und die Anforderungen, die Kurzversionen letztlich erfüllen können. Insgesamt lässt sich festhalten, dass die Methoden nützliche Werkzeuge zur spezifischen Untersuchung von Skalen und zur Erstellung von Kurzformen darstellen. Besonders der in Studie II vorgestellte Bootstrap-Test der Itemauswahl stellt eine relevante Ergänzung der etablierten Vorgehensweise dar, da er empirisch belegt, dass die Auswahl für den jeweiligen Zweck einer Kurzform besser geeignet ist, als andere Items. Klinisch lässt sich festhalten, dass mit statischen Kurzversionen etablierter Messinstrumente auch in Erhebungskontexten ohne computerisierte Erhebungsmethoden hochqualitative Erhebungen durchgeführt werden können.
Dieser Fragebogenstudie im Längsschnittdesign liegen die Antworten von initial 169 stationären Patienten mit chronischen Schmerzen aus der orthopädischen Rehabilitation zugrunde. Anhand dessen wurden Aspekte religiöser Krankheitsverarbeitung bei der psychischen Anpassung an chronische Schmerzen untersucht. An der Verbesserung des körperlichen Befindens über die Zeit zeigte "negatives religiöses Coping" einen inversen Beitrag, der durch die Mediatorvariable "Hilflosigkeit" vermittelt wird. Für "positives religiöses Coping" war kein Beitrag zur Anpassung nachzuweisen. In der Behandlung von Schmerzpatienten gilt es von daher, religiöses Hadern sowie dahinterliegende psychologischen Mechanismen zu berücksichtigen.
Als Möglichkeiten zur Steigerung der Nachhaltigkeit einer stationären Rehabilitation stehen aktuell vor allem zwei Varianten der Nachbehandlung im Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses - einerseits wird eine solche Nachsorge häufig über persönliche (Telefon)Kontakte realisiert, andererseits werden auch immer öfter die Möglichkeiten des Einsatzes neuer Medien untersucht. Um eine vergleichende Betrachtung dieser beiden Nachsorgevarianten zu ermöglichen, wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein individuelles, indikationsübergreifendes und ortsunabhängiges Nachsorgeangebot entwickelt und parallel auf eben diese beiden Arten realisiert (persönlich-telefonisch vs. web-basiert), die Untersuchung der Effektivität erfolgte mittels einer randomisierten kontrollierten Mehrzeitpunktbefragung. Alle teilnehmenden Patientinnen und Patienten wurden noch während ihres Rehabilitationsaufenthalts zu einer von drei Gruppen randomisiert: eine Gruppe wurde persönlich-telefonisch nachbetreut, eine Gruppe erhielt Zugang zu einer für diesen Zweck erstellten Internet-Plattform, die dritte Gruppe erhielt keinerlei Nachsorge und diente als Kontrollgruppe. Zu insgesamt vier Messzeitpunkten (Aufnahme, Entlassung, 3-monats- und 12-monats Katamnese) wurde die berichtete Symptombelastung hinsichtlich Depressivität, psychosomatischer Beschwerden und gesundheitsbezogener Lebensqualität erfasst. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse scheint vornehmlich die minimale Intervention der automatisierten web-basierten Nachsorge einen statistisch abgesicherten positiven Effekt auf die Nachhaltigkeit der betrachteten Ergebnismaße nach einer stationären psychosomatischen Rehabilitation zu haben und kann folglich als der vielversprechendere Ansatz zur Verbesserung der Nachhaltigkeit von erzielten Rehabilitationseffekten gesehen werden.
Die Einführung leistungsorientierter Entgeltsysteme stellt Mitarbeiter und Unternehmen vor besondere Herausforderungen. Dabei verändert sich vor allem die Rolle des Mitarbeiters. War er vormals Ausführender der ihm übertragenen Arbeitsaufgaben, wird er zunehmend zum eigenverantwortlichen Gestalter und Mitunternehmer. Im Rahmen einer multiplen Fallstudie wird zunächst der Frage nachgegangen, wie die Mitarbeiter in drei karitativen Einrichtungen die Einführung einer leistungsorientierten Vergütungskomponente erleben. Dazu werden inhaltliche Gestaltungsmerkmale der Entgeltsysteme, Merkmale des Einführungsprozesses und ihre Auswirkungen untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Mitarbeiter in allen Einrichtungen dem Aspekt der Finanzierung des variablen Vergütungsanteils eine wesentliche Bedeutung beimessen. Wird dieser Anteil durch die Variabilisierung bisher garantierter, fixer Vergütungsanteile finanziert, entstehen unsichere Gehalts-anteile und es erhöht sich das Risiko von möglichen Gehaltsverlusten. In der Einrichtung mit dem höchsten Entgeltrisiko führte dieser Umstand dazu, dass Mitarbeiter und Vorgesetzte durch informelle Absprachen versucht haben, mögliche Verluste zu vermeiden. Wird der variable Entgeltanteil durch die Einrichtungen mitfinanziert, erhöhen sich hingegen die Chancen auf Einkommensgewinne, was auch zu einer höheren Akzeptanz der neuen Entgeltsysteme beiträgt. Aufbauend auf den Ergebnissen der Fallstudie werden in einer quantitativen Analyse die Auswirkungen eines erhöhten Entgeltrisikos auf die Zufriedenheit der Mitarbeiter mit ihrem variablen Vergütungsanteil (Bonuszufriedenheit) untersucht. Dabei wird das Entgeltrisiko durch drei konzeptuelle Facetten operationalisiert: die Variabilität der Entlohnung, das Ausmaß möglicher Verluste und das Verhältnis von Risiko und Chance (RCV). Entgegen der bisherigen Annahme in der Forschungsliteratur, dass vor allem die Variabilität der Entlohnung ausschlaggebend für die Auswirkungen von Entgeltrisiko ist, zeigen regressionsanalytische Ergebnisse, dass in der Einführungsphase neuer Entgeltsysteme vor allem das RCV einen signifikanten Effekt auf die Bonuszufriedenheit der Mitarbeiter hat. Die Ergebnisse einer multiplen Mediationsanalyse legen nahe, dass der Effekt von RCV auf die Bonuszufriedenheit zum Teil von Einstellungen der distributiven und prozeduralen Gerechtigkeit vermittelt wird. Wei-terführende Analysen ergeben, dass der Zusammenhang zwischen dem RCV und der Bonuszufriedenheit durch zwei moderierende Variablen beeinflusst wird: zum einen durch die partizipative Beteiligung der Mitarbeiter am Einführungsprozess und zum anderen durch die individuelle Präferenz für leistungsorientierte Entlohnung. Vor allem bei hoher partizipativer Beteiligung wirkt sich ein günstiges RCV positiv auf die Bonuszufriedenheit der Mitarbeiter aus. Außerdem sind jene Mitarbeiter unzufriedener mit einem risiko-reichen Entgeltsystem, die eine stark ausgeprägte Präferenz für leistungsorientierte Entlohnung besitzen.
In this thesis, in order to shed light on the biological function of the membrane-bound Glucocorticoid Receptor (mGR), proteomic changes induced by 15 min in vivo acute stress and by short in vitro activation of the mGR were analyzed in T-lymphocytes. The numerous overlaps between the two datasets suggest that the mGR mediates physiologically relevant actions and participates in the early stress response, triggering rapid early priming events that pave the way for the slower genomic GC activities. In addition, a new commercially available method with suitable sensitivity to detect the human mGR is reported and the transcriptional origin of this protein investigated. Our results indicates that specific GR-transcripts, containing exon 1C and 1D, are associated with the expression of this membrane isoform.
The contribution of three genes (C15orf53, OXTR and MLC1) to the etiology of chromosome 15-bound schizophrenia (SCZD10), bipolar disorder (BD) and autism spectrum disorder (ASD) were studied. At first, the uncharacterized gene C15orf53 was comprehensively analyzed. Previous genome-wide association studies (GWAS) in bipolar disorder samples have identified an association signal in close vicinity to C15orf53 on chromosome 15q14. This gene is located in exactly the genomic region, which is segregating in our SCZD10 families. An association study with bipolar disorder (BD) and SCZD10 individual samples did not reveal any association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in C15orf53. Mutational analysis of C15orf53 in SCZD10-affected individuals from seven multiplex families did not show any mutations in the 5'-untranslated region, the coding region and the intron-exon boundaries. Gene expression analysis revealed that C15orf53 was expressed in a subpopulation of leukocytes, but not in human post-mortem limbic brain tissue. Summarizing these studies, C15orf53 is unlikely to be a strong candidate gene for the etiology of BD or SCZD10. The second investigated gene was the human oxytocin receptor gene (OXTR). Five well described SNPs located in the OXTR gene were taken for a transmission-disequilibrium test (TDT) in parents-child trios with ASD-affected children. Neither in the complete sample nor in a subgroup with children that had an intelligence quotient (IQ) above 70, association was found, independent from the application of Haploview or UNPHASED for analysis. The third gene, MLC1, was investigated with regards to its implication in the etiology of SCZD10. Mutations in the MLC1 gene lead to megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts (MLC) and one variant coding for the amino acid methionine (Met) instead of leucine (Leu) at position 309 was identified to segregate in a family affected with SCZD10. For further investigation of MLC1 and its possible implication in the etiology of SCZD10, a constitutive Mlc1 knockout mouse model should be created. Mouse embryonic stem cells (mES) were electroporated with a knockout vector construct and analyzed with respect to homologous recombination of the knockout construct with the genomic DNA (gDNA) of the mES. Polymerase chain reaction (PCR) on the available stem cell clones did not reveal any homologous recombined ES. Additionally, we conducted experiments to knockdown MLC1 and using microRNAs. The 3'-untranslated region of the MLC1 gene was analyzed with the bioinformatics tool TargetScan to screen for potential microRNA target sites. In the 3'-untranslated region of the MLC1 gene, a potential binding site for miR-137 was identified. The gene expression level of genes that had been linked to psychiatric disorders and carried a predicated miR-137 binding site has been proven to be immediately responsive to miR-137. Thus, there is new evidence that MLC1 is a candidate gene for the etiology of SCZD10.
The stress hormone cortisol as the end-product of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis has been found to play a crucial role in the release of aggressive behavior (Kruk et al., 2004; Böhnke et al., 2010). In order to further explore potential mechanisms underlying the relationship between stress and aggression, such as changes in (social) information processing, we conducted two experimental studies that are presented in this thesis. In both studies, acute stress was induced by means of the Socially Evaluated Cold Pressor Test (SECP) designed by Schwabe et al. (2008). Stressed participants were classified as either cortisol responders or nonresponders depending on their rise in cortisol following the stressor. Moreover, basal HPA axis activity was measured prior to the experimental sessions and EEG was recorded throughout the experiments. The first study dealt with the influence of acute stress on cognitive control processes. 41 healthy male participants were assigned to either the stress condition or the non-stressful control procedure of the SECP. Before as well as after the stress induction, all participants performed a cued task-switching paradigm in order to measure cognitive control processes. Results revealed a significant influence of acute and basal cortisol levels, respectively, on the motor preparation of the upcoming behavioral response, that was reflected in changes in the magnitude of the terminal Contingent Negative Variation (CNV). In the second study, the effect of acute stress and subsequent social provocation on approach-avoidance motivation was examined. 72 healthy students (36 males, 36 females) took part in the study. They performed an approach-avoidance task, using emotional facial expressions as stimuli, before as well as after the experimental manipulation of acute stress (again via the SECP) and social provocation realized by means of the Taylor Aggression Paradigm (Taylor, 1967). Additionally to salivary cortisol, testosterone samples were collected at several points in time during the experimental session. Results indicated a positive relationship between acute testosterone levels and the motivation to approach social threat stimuli in highly provoked cortisol responders. Similar results were found when the testosterone-to-cortisol ratio at baseline was taken into account instead of acute testosterone levels. Moreover, brain activity during the approach-avoidance task was significantly influenced by acute stress and social provocation, as reflected in reductions of early (P2) as well as of later (P3) ERP components in highly provoked cortisol responders. This may indicate a less accurate, rapid processing of socially relevant stimuli due to an acute increase in cortisol and subsequent social provocation. In conclusion, the two studies presented in this thesis provide evidence for significant changes in information processing due to acute stress, basal cortisol levels and social provocation, suggesting an enhanced preparation for a rapid behavioral response in the sense of a fight-or-flight reaction. These results confirm the model of Kruk et al. (2004) proposing a mediating role of changed information processes in the stress-aggression-link.
Die Vertrauens-Trias erlaubt salutogentische Aussagen über personale Ressourcen. Die kulturvergleichende Anwendung der Vertrauens-Trias wurde bei Jugendlichen in drei Ländern (Deutschland, Luxemburg, Spanien) überprüft. Dabei wurde die Konstruktvalidität der Vertrauens-Trias als auch Zusammenhänge zu symptomatischen Belastungen insgesamt bestätigt. Vergleiche zwischen den Kulturen zeigen keine Unterschiede zwischen deutschen und luxemburgischen Schülern, jedoch zwischen deutschen und spanischen Schülern.
Volition als psychische Funktion, Schwierigkeiten in der Handlungsausführung zu überwinden, spielt eine bedeutende Rolle in der psychosomatischen Rehabilitation. In einer Gruppentherapie über maximal 4 Sitzungen zeigte sich, dass sich volitionale Kompetenzen signifikant verbesserten. Zusätzlich ergaben sich Verbesserungen in anderen Therapie-Outcome-Maßen.
Die vorliegende Arbeit verbindet die Konzepte Komorbidität und naturalistische Forschung, indem hier Mehrfachdiagnosen in einer großen längsschnittlich angelegten Studie zur Qualitätssicherung in der ambulanten Psychotherapie betrachtet wurden. Untersucht wurde die Frage, ob und inwieweit Mehrfachdiagnosen im Vergleich zu einfachen Diagnosen Einfluss auf den Status zu Beginn einer Therapie, den Therapieverlauf, ihre Dauer und das Ergebnis ausüben und ob daraus Ableitungen für eine differenzielle Anpassung therapeutischer Interventionen getroffen werden können. Die in dieser Arbeit analysierten Daten stammen aus dem Modellprojekt "Qualitätsmonitoring in der ambulanten Psychotherapie" der Techniker Krankenkasse und umfassen Eingangsinformationen von N=1154 verhaltenstherapeutisch behandelten ambulanten Psychotherapiepatienten. Zur Überprüfung der Fragestellungen kamen regressions- und korrelationsanalytische Verfahren, Latente Wachstumsmodelle sowie Verfahren zur Klassifikation von Personen in latente Subgruppen zur Anwendung. Es resultierten höhere Komorbiditätsraten unter strukturierter Diagnostik. Bei komorbider Persönlichkeitsstörung oder einer Kombination aus Angst- und Affektiven Störungen wurde in vergleichbarem Ausmaß wie bei Vorliegen nur einer Diagnose profitiert, allerdings wiesen diese Patienten aufgrund einer höheren Ausgangsbelastung ein schlechteres absolutes Therapieergebnis auf. Die Variable Komorbidität erwies sich als bedeutsam für die Prädiktion der Sitzungsanzahl, indem komorbide Patienten und insbesondere solche mit Persönlichkeitsstörungen längere Therapiedauern aufwiesen. Die sich auf mehreren Ebenen manifestierenden Besonderheiten komorbider im Vergleich zu monomorbiden Patienten weisen darauf hin, dass das Konzept Komorbidität nicht ausschließlich als Artefakt bestehender Diagnosesysteme gesehen werden kann. Der längere Verbleib komorbider Patienten in der Psychotherapie lässt auf ein differenzielles Vorgehen der Therapeuten schließen. Dieses könnte durch individualisierte Rückmeldungen noch unterstützt werden, im Rahmen derer von vornherein Abschätzungen für spezifische Subgruppen von Patienten vorgenommen werden und in welchen Komorbidität als ein Indikator zu besseren Ressourcensteuerung in der Psychotherapie genutzt werden könnte.
On the Influence of Ignored Stimuli: Generalization and Application of Distractor-Response Binding.
(2011)
In selection tasks where target stimuli are accompanied by distractors, responses to target stimuli, target stimuli and the distractor stimuli can be encoded together as one episode in memory. Subsequent repetition of any aspect of such an episode can lead to the retrieval of the whole episode including the response. Thus, repeating a distractor can retrieve responses given to previous targets; this mechanism was labeled distractor-response binding and has been evidenced in several visual setups. Three experiments of the present thesis implemented a priming paradigm with an identification task to generalize this mechanism to auditory and tactile stimuli as well as to stimulus concepts. In four more experiments the possible effect of distractor-response binding on drivers' reactions was investigated. The same paradigm was implemented using more complex stimuli, foot responses, go/no-go responses, and a dual task setup with head-up and head-down displays. The results indicate that distractor-response binding effects occur with auditory and tactile stimuli and that the process is mediated by a conceptual representation of the distractor stimuli. Distractor-response binding effects also revealed for stimuli, responses, and framework conditions likely to occur in a driving situation. It can be concluded that the effect of distractor-response binding needs to be taken into account for the design of local danger warnings in driver assistance systems.
Untersucht wurde der Zusammenhang zwischen körperlichen sowie psychischen Beschwerden und kulturellen Wertvorstellungen, Akkulturationsorientierungen, Kompetenz- und Kontrollüberzeugungen, Vertrauen in direkte Bezugspersonen und Hoffnungslosigkeit bei 172 türkischstämmigen Menschen in Deutschland im Alter von 16 bis 73 Jahren. Die deutschen Erhebungsinstrumente wurden mit Ausnahme eines Fragebogens, der bereits in türkischer Sprache vorlag, von der Autorin und einer staatlich anerkannten Dolmetscherin in die türkische Sprache übersetzt. Für die deutschen und türkischen Messinstrumente wurden anschließend Item- und Skalenanalysen durchgeführt, um sie hinsichtlich ihrer psychometrischen Tauglichkeit zu überprüfen. Weiterhin wurde die türkischstämmige Gesamtstichprobe in eine türkisch orientierte und eine deutsch orientierte Subgruppe unterteilt, zwischen denen einige Mittelwertsvergleiche berechnet wurden, um einerseits inhaltlich relevante Unterschiede explorativ zu erforschen und um andererseits zu überprüfen, ob die Variablen Nationalität, Sprache oder Geburtsort für die stärkere Symptomausprägung bei in Deutschland lebenden Türken entscheidend sind.
Psychiatric/Behavioral disorders/traits are usually polygenic in nature, where a particular phenotype is the manifestation of multiple genes. However, the existence of large families with numerous members who are affected by these disorders/traits steers us towards a Mendelian (or monogenic) possibility, where the phenotype is caused by a single gene. In order to better understand the genetic architecture of general psychiatric/behavioral disorders/traits, this thesis investigates large pedigrees that display a Mendelian pattern for attention-deficit/hyperactivity disorder, schizophrenia and bipolar disorder. Numerous challenges in the field of psychiatric and behavioral sciences have impeded the genetic investigation of such disorders/traits. Examples include frequent cross-disorders, genetic heterogeneity across subjects as well as the use of diagnostic tools that can be subjective at times. To overcome these challenges, this thesis investigates large multi-generational pedigrees, which comprise a significant number of members who exhibit specific psychiatric/behavioral phenotypes. These pedigrees provide high-resolution experimental setups that can dissect the genetic complexities of psychiatric/behavioral disorders/traits. This thesis adopts a classical two-stage genetic approach to investigate the various psychiatric/behavioral disorders/traits in large pedigrees. The classical two-stage genetic approach is commonly used by many human geneticists to study a wide spectrum of human physiological disorders but is only being applied to the field of psychiatric and behavioral genetics recently. Through the study of large pedigrees, this thesis discovers the genomic regions that may play a causative role in the expression of certain psychiatric/behavioral disorders/traits within the vast genome.
In addition to the well-recognised effects of both, genes and adult environment, it is now broadly accepted that adverse conditions during pregnancy contribute to the development of mental and somatic disorders in the offspring, such as cardiovascular disorders, endocrinological disorders, metabolic disorders, schizophrenia, anxious and depressive behaviour and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Early life events may have long lasting impact on tissue structure and function and these effects appear to underlie the developmental origins of vulnerability to chronic diseases. The assumption that prenatal adversity, such as maternal emotional states during pregnancy, may have adverse effects on the developing infant is not new. Accordant references can be found in an ancient Indian text (ca. 1050 before Christ), in biblical texts and in documents originating during the Middle Ages. Even Hippocrates stated possible effects of maternal emotional states on the developing fetus. Since the mid-1950s, research examining the effects of maternal psychosocial stress during pregnancy appeared in the literature. Extensive research in this field has been conducted since the early 1990s. Thus, the relationship between early life events and long-term health outcomes was already postulated over 20 years ago. David Barker and colleagues demonstrated that children of lower birth weight - which represents a crude marker of an adverse intrauterine environment - were at increased risk of high blood pressure, cardiovascular disorders, and type-2 diabetes later in life. These provocative findings led to a large amount of subsequent research, initially focussing on the role of undernutrition in determining fetal outcomes. The phenomenon of prenatal influences that determine in part the risk of suffering from chronic disease later in life has been named the "fetal origins of health and disease" paradigm. The concept of "prenatal programming" has now been extended to many other domains, such as the effects of prenatal maternal stress, prenatal tobacco exposure, alcohol intake, medication, toxins, as well as maternal infection and diseases. During the process of prenatal programming, environmental agents are transmitted across the placenta and act on specific fetal tissues during sensitive periods of development. Thus, developmental trajectories are changed and the organisation and function of tissue structure and organ system is altered. The biological purpose of those "early life programming" may consist in evolutionary advantages. The offspring adapts its development to the expected extrauterine environment which is forecast by the clues available during fetal life. If the fetus receives signals of a challenging environment, e.g. due to maternal stress hormones or maternal undernutrition, its survival may be promoted due to developmental adaptation processes. However, if the expected environment does not match with the real environment, maladapation and later disease risk may result. For example, a possible indicator of a "response ready" trait, such as hyperactivity/inattention may have been advantageous in an adverse ancient environment. However, it is of disadvantage when the postnatal environment demands oppositional skills, such as attention and concentration " e.g. in the classroom, at school, to achieve academic success. Borderline personality disorder (BPD) is a prevalent psychiatric disorder, characterized by impulsivity, affective instability, dysfunctional interpersonal relationships and identity disturbance. Although many studies report different risk factors, the exact etiologic mechanisms are not yet understood. In addition to the well-recognised effects of genetic components and adverse childhood experiences, BPD may potentially be co-determined by further environmental influences, acting very early in life: during pre- and perinatal period. There are several hints that may suggest possible prenatal programming processes in BPD. For example, patients with BPD are characterized by elevated stress sensitivity and reactivity and dysfunctions of the neuroendocrine stress system, such as the hypothalamic pituitary adrenal (HPA) axis. Furthermore, patients with BPD show a broad range of somatic comorbidities " especially those disorders for which prenatal programming processes have been described. During infancy and childhood, BPD patients already show behavioural and emotional abnormalities as well as pronounced temperamental traits, such as impulsivity, emotional dysregulation and inattention that may potentially be co-determined by prenatal programming processes. Such temperamental traits - similar to those, seen in patients with ADHD - have been described to be associated with low birthweight which indicates a suboptimal intrauterine environment. Moreover, the functional and structural alterations in the central nervous system (CNS) in patients with BPD might also be mediated in part by prenatal agents, such as prenatal tobacco exposure. Prenatal adversity may thus constitute a further, additional component in the multifactorial genesis of BPD. The association between BPD and prenatal risk factors has not yet been studied in such detail. We are not aware of any further study that assessed pre- and perinatal risk factors, such as maternal psychoscocial stress, smoking, alcohol intake, obstetric complications and lack of breastfeeding in patients with BPD.
The role of cortisol and cortisol dynamics in patients after aneurysmal subarachnoid hemorrhage
(2011)
Spontaneous aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) is a form of stroke which constitutes a severe trauma to the brain and often leads to serious long-term medical and psychosocial sequels which persist for years after the acute event. Recently, adrenocorticotrophic hormone deficiency has been identified as one possible consequence of the bleeding and is assumed to occur in around 20% of all survivors. Additionally, a number of studies report a high prevalence of post-SAH symptoms such as lack of initiative, fatigue, loss of concentration, impaired quality of life and psychiatric symptoms such as depression. The overlap of these symptoms and those of patients with untreated partial or complete hypopituitarism lead to the suggestion that neuroendocrine dysregulations may contribute to the psychosocial sequels of SAH. Therefore, one of the aims of this work is to gain insights into the role of neuroendocrine dysfunction on quality of life and the prevalence of psychiatric sequels in SAH-patients. Additionally, as data on cortisol dynamics after SAH are scarce, diurnal cortisol profiles are investigated in patients in the acute and chronic phase, as well as the cortisol awakening response and feedback sensitivity in the chronic phase after SAH. As a result, it can be shown that some SAH patients exhibit lower serum cortisol levels but at the same time a higher cortisol awakening response in saliva than healthy controls. Also, patients in the chronic phase after SAH do have a stable diurnal cortisol rhythm while there are disturbances in around 50% of all patients in the acute phase, leading to the conclusion that a single baseline measurement of cortisol is of no substantial use for diagnosing cortisol dysregulations in the acute phase after SAH. It is assumed that in SAH patients endocrine changes occur over time and that a combination of adrenal exhaustion and a subsequent downregulation of corticosteroid binding globulin may be the most probable causes for the dissociation of serum cortisol concentrations and salivary cortisol profiles in the investigated SAH patients. These changes may be an emergency response after SAH and, as elevated free cortisol levels are connected to a better psychosocial outcome in patients in the chronic phase after SAH, this reaction may even be adaptive.
The complicated human alternative GR promoter region plays a pivotal role in the regulation of GR levels. In this thesis, both genomic and environmental factors linked with GR expression are covered. This research showed that GR promoters were susceptible to silencing by methylation and the activity of the individual promoters was also modulated by SNPs. E2F1 is a major element to drive the expression of GR 1F transcripts and single CpG dinucleotide methylation cannot mediate the inhibition of transcription in vitro. Also, the distribution of GR first exons and 3" splice variants (GRα and GR-P) is expressed throughout the human brain with no region-specific alternative first exon usage. These data mirrored the consistently low levels of methylation in the brain, and the observed homogeneity throughout the studied regions. Taken together, the research presented in this thesis explored several layers of complexity in GR transcriptional regulation.
There is a lot of evidence for the impact of acute glucocorticoid treatment on hippocampus-dependent explicit learning and memory (memory for facts and events). But there have been few studies, investigating the effect of glucocorticoids on implicit learning and memory. We conducted three studies with different methodology to investigate the effect of glucocorticoids on different forms of implicit learning. In Study 1, we investigated the effect of cortisol depletion on short-term habituation in 49 healthy subjects. 25 participants received oral metyrapone (1500 mg) to suppress endogenous cortisol production, while 24 controls received oral placebo. Eye blink electromyogram (EMG) responses to 105 dB acoustic startle stimuli were assessed. Effective endogenous cortisol suppression had no effect on short-term habituation of the startle reflex, but startle eye blink responses were significantly increased in the metyrapone group. The latter findings are in line with previous human studies, which have shown that excess cortisol, sufficient to fully occupy central nervous system (CNS) corticosteroid receptors, may reduce startle eye blink. This effect may be mediated by CNS mechanisms controlling cortisol feedback. In Study 2, we investigated delay or trace eyeblink conditioning in a patient group with a relative hypocortisolism (30 patients with fibromyaligia syndrome/FMS) compared to 20 healthy control subjects. Conditioned eyeblink response probability was assessed by EMG. Morning cortisol levels, ratings of depression, anxiety and psychosomatic complaints as well as general symptomatology and psychological distress were assessed. As compared to healthy controls FMS patients showed lower morning cortisol levels, and trace eyeblink conditioning was facilitated whereas delay eyeblink conditioning was reduced. Cortisol measures correlate significantly only with trace eyeblink conditioning. Our results are in line with studies of pharmacologically induced hyper- and hypocortisolism, which affected trace eyeblink conditioning. We suggest that endocrine mechanisms affecting hippocampus-mediated forms of associative learning may play a role in the generation of symptoms in these patients.rnIn Study 3, we investigated the effect of excess cortisol on implicit sequence learning in healthy subjects. Oral cortisol (30 mg) was given to 29 participants, whereas 31 control subjects received placebo. All volunteers performed a 5-choice serial reaction time task (SRTT). The reaction speed of every button-press was determined and difference-scores were calculated as a proof of learning. Compared to the control group, we found a delayed learning in the cortisol group at the very beginning of the task. This study is the first human investigation, indicating impaired implicit memory function after exogenous administration of the stress hormone cortisol. Our findings support a previous neuroimaging study, which suggested that the medial temporal lobe (including the hippocampus) is also active in implicit sequence learning, but our results may also depend on the engagement of other brain structures.
By rodent studies it has been shown that the mineralocorticoid receptor (MR) is a candidate gene for the investigation of cognitive functions comparable to human executive function. The present work addresses the question if polymorphisms in the MR gene can act as a "probe" to explain a part of the interindividual variance of human executive functions. For this purpose, 72 healthy young participants were assigned to four equally sized groups, concerning their particular MR genotype for two common MR polymorphisms. They were investigated in an electroencephalogram (EEG) test session, accomplishing two cognitive tests while delivering saliva samples for subsequent cortisol measures. The two tests chosen for the assessment of executive functions were the Attention Network Task (ANT) and a modified version of the Wisconsin Card Sorting Test (WCST).Chapter 1 of the present work reports of the rational bases for the empirical approach, which were built up on a broad theoretical background presented in Chapter 2. In the third chapter, the investigation and results of the statistical analysis for behavioral data (i.e. reaction times, accuracy/error rates) are presented. No association with MR polymorphisms was found for the reaction times of both tests. For the accuracy rate, differences between genotype groups were found for ANT and WCST, indicating an association of MR polymorphisms and accuracy in the Alertness and Executive Control network of the ANT and during the detection of an intradimensional shift in the WCST. Data acquisition and the results for EEG data analyses are presented in Chapter 4. The results show that groups differing for MR genotype show different activity over prefrontal motor areas during the process of answering to the ANT. Those group differences again were prominent for the Alertness and Executive Control network. A tendency for further significant group differences was found for activity on frontopolar positions in extradimensional rule switching. Chapter 5 summarizes the findings for the analysis of salivary free cortisol, showing a tendency for an association between MR polymorphisms and a mildly stimulated Hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis during the test situation. The results of the different measures are integrated and discussed in Chapter 6 within the scope of novel findings in investigating the functionality of the chosen MR polymorphisms. Finally, Chapter 7 gives an outlook on the methodology and constraints of future research strategies to further describe the role of the MR in human cognitive function.
Monatelange Wartezeiten auf einen ambulanten Psychotherapieplatz sind der Regelfall im deutschen Gesundheitssystem. Die Veränderung der Symptombelastung der Patienten in der Wartezeit ist bislang allerdings kaum empirisch untersucht worden. In der vorliegenden Arbeit wurden an einer Stichprobe ambulanter Psychotherapiepatienten die Ausprägungen und Veränderungen der allgemeinen psychischen Symptombelastung während der durchschnittlich sechsmonatigen Wartezeit auf den Psychotherapieplatz untersucht. Zudem wurde überprüft, mit welchen Merkmalen die Symptombelastungen zum Zeitpunkt der Anmeldung zur Therapie und zum Zeitpunkt des Erstgesprächs sowie ihre Veränderungen in der Wartezeit zusammenhängen. Die dabei untersuchten Persönlichkeitsmerkmale wurden aus theoretischen Rahmenmodellen abgeleitet. Hierzu gehören die aktionale Entwicklungspsychologie, das handlungstheoretische Partialmodell der Persönlichkeit mit der darin eingeordneten Vertrauens-Trias und das Androgynie-Modell der psychischen Gesundheit. Nach einem direkten Veränderungskriterium zeigten 48 % der Patienten in der Wartezeit keine bedeutsame Veränderung, 29 % eine Verbesserung und 23 % eine Verschlechterung. Durch die bei der Anmeldung erfassten Persönlichkeitsmerkmale konnten Verbesserungen, Verschlechterungen und gleichbleibende Symptombelastungen in der Wartezeit anhand einer multinomialen logistischen Regressionsanalyse für 60 % der Patienten korrekt vorausgesagt werden. Eine traditionelle normative Geschlechtsrollen-Orientierung stellt einen negativen Prädiktor für eine Verbesserung dar. Soziales Vertrauen konnte Verschlechterungen negativ vorhersagen. Bei Hoffnungslosigkeit handelt es sich um einen marginal negativen Prädiktor für eine Verbesserung. Ein hoch ausgeprägtes Selbstkonzept eigener Fähigkeiten ist ein positiver Prädiktor für eine Verschlechterung. Hinsichtlich der soziodemografischen und störungsbezogenen Merkmale konnten das Alter, das Geschlecht und die Anzahl der Diagnosen die Veränderungen der Symptombelastung in der Wartezeit zu 54 % korrekt vorhersagen. Das Alter ist ein positiver Prädiktor für eine Verschlechterung. Weibliches Geschlecht und die Anzahl an Diagnosen sind negative Prädiktoren für eine Verbesserung. Darüber hinaus wurden differenzierte Zusammenhänge zwischen den Persönlichkeitsmerkmalen und der Symptombelastung exploratorisch untersucht.