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The glucocorticoid (GC) cortisol, main mediator of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, has many implications in metabolism, stress response and the immune system. GC function is mediated mainly via the glucocorticoid receptor (GR) which binds as a transcription factor to glucocorticoid response elements (GREs). GCs are strong immunosuppressants and used to treat inflammatory and autoimmune diseases. Long-term usage can lead to several irreversible side effects which make improved understanding indispensable and warrant the adaptation of current drugs. Several large scale gene expression studies have been performed to gain insight into GC signalling. Nevertheless, studies at the proteomic level have not yet been made. The effects of cortisol on monocytes and macrophages were studied in the THP-1 cell line using 2D fluorescence difference gel electrophoresis (2D DIGE) combined with MALDI-TOF mass spectrometry. More than 50 cortisol-modulated proteins were identified which belonged to five functional groups: cytoskeleton, chaperones, immune response, metabolism, and transcription/translation. Multiple GREs were found in the promoters of their corresponding genes (+10 kb/-0.2 kb promoter regions including all alternative promoters available within the Database for Transcription Start Sites (DBTSS)). High quality GREs were observed mainly in cortisol modulated genes, corroborating the proteomics results. Differential regulation of selected immune response related proteins were confirmed by qPCR and immuno-blotting. All immune response related proteins (MX1, IFIT3, SYWC, STAT3, PMSE2, PRS7) which were induced by LPS were suppressed by cortisol and belong mainly to classical interferon target genes. Mx1 has been selected for detailed expression analysis since new isoforms have been identified by proteomics. FKBP51, known to be induced by cortisol, was identified as the strongest differentially expressed protein and contained the highest number of strict GREs. Genomic analysis of five alternative FKBP5 promoter regions suggested GC inducibility of all transcripts. 2D DIGE combined with 2D immunoblotting revealed the existence of several previously unknown FKBP51 isoforms, possibly resulting from these transcripts. Additionally multiple post-translational modifications were found, which could lead to different subcellular localization in monocytes and macrophages as seen by confocal microscopy. Similar results were obtained for the different cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). FKBP51 was found to be constitutively phosphorylated with up to 8 phosphosites in CD19+ B lymphocytes. Differential Co-immunoprecipitation for cytoplasm and nucleus allowed us to identify new potential interaction partners. Nuclear FKBP51 was found to interact with myosin 9, whereas cytosolic FKBP51 with TRIM21 (synonym: Ro52, Sjögren`s syndrome antigen). The GR has been found to interact with THOC4 and YB1, two proteins implicated in mRNA processing and transcriptional regulation. We also applied proteomics to study rapid non-genomic effects of acute stress in a rat model. The nuclear proteome of the thymus was investigated after 15 min restraint stress and compared to the non-stressed control. Most of the identified proteins were transcriptional regulators found to be enriched in the nucleus probably to assist gene expression in an appropriate manner. The proteomic approach allowed us to further understand the cortisol mediated response in monocytes/macrophages. We identified several new target proteins, but we also found new protein variants and post-translational modifications which need further investigation. Detailed study of FKBP51 and GR indicated a complex regulation network which opened a new field of research. We identified new variants of the anti-viral response protein MX1, displaying differential expression and phosphorylation in the cellular compartments. Further, proteomics allowed us to follow the very early effects of acute stress, which happen prior to gene expression. The nuclear thymocyte proteome of restraint stressed rats revealed an active preparation for subsequent gene expression. Proteomics was successfully applied to study differential protein expression, to identify new protein variants and phosphorylation events as well as to follow translocation. New aspects for future research in the field of cortisol-mediated immune modulation have been added.
Die Dissertation mit dem Thema "Cross-Border-Leasing als Instrument der Kommunalfinanzierung " Eine finanzwirtschaftliche Analyse unter besonderer Berücksichtigung der Risiken - befasst sich am Beispiel des primär steuerinduzierten, grenzüberschreitenden Cross-Border-Leasings (CBL) mit einem innovativen, strukturierten Finanzierungsinstrument, das sich im Spannungsfeld von Rechtsstaatlichkeit und privatwirtschaftlichem Management öffentlicher Akteure befindet. Dazu werden bereits finanzierte und sich im Betrieb befindliche Assets in Variationen von langfristigen Leasingverträge eingebracht. Durch die geschickte Ausnutzung steuerlicher Zurechnungskriterien werden unter Einbindung mehrerer Jurisdiktionen Gewinnverschiebungsmöglichkeiten und Steueroptimierungspotenziale geschaffen, wobei die generierten Zusatzerträge unter den Akteuren aufgeteilt werden. Die Untersuchung orientiert sich an einem umfassenden forschungsleitenden Fragenkatalog, der sehr vielschichtig und zudem interdisziplinär die komplexen Aspekte des CBLs theoretisch sowie praktisch an einem Fallbeispiel untersucht. Zunächst erfolgt die Einbettung des CBLs in den kommunalen Hintergrund. Daran schliesst sich eine Darstellung des Untersuchungsgegenstands im Hinblick auf seine elementare Grundstruktur, Zahlungsströme, Vertragsparteien und deren bilateralen Verpflechtungen an. Daneben erfolgt eine Analyse der öffentlich-rechtlichen Implikationen des CBLs sowie der regulatorischen kommunalaufsichtsrechtlichen Anforderungen. Im zentralen empirischen Teil der Dissertation wird eine idealtypische CBL-Transaktion einer bundesdeutschen Metropole als Fallstudie analysiert: im Rahmen einer erstmaligen wissenschaftlichen Analyse einer Orginaldokumentation werden zunächst die strukturellen Rahmenparameter untersucht, um dann den Finanzierungsvorteil der Transaktion zu ermitteln. Eine Klassifikation erfolgt dabei in diejenigen Risken, die sich unmittelbar im Einflussbereich der Kommune befinden und somit direkt, d.h. durch aktives eigenes Handeln, minimiert oder vermieden werden können und in solche, die aus ihrer Sicht extern sind. Abgerundet wird die Risikoanalyse durch eine Abschätzung der maximalen Risikoposition in Form der Schadensersatzzahlungen, die die Kommune in vertraglich vereinbarten Fällen leisten muss. Dabei ermittelt die Verfasserin den Break-Even der Transaktion und setzt Szenarien sowie mathematische Modelle ein, um die inhärenten Risiken aufgrund ihrer Kostenfolgen sorgfältig gegenüber dem vereinnahmten kurzfristigen Vorteil abzuwägen. Die Untersuchung bedient sich dem anerkannten mathematisch-statistischen Value-at-Risk-Verfahren (VaR), das unter Verwendung von Ansätzen der Wahrscheinlichkeitsverteilung das Marktpreisrisiko zu quantifizieren vermag. Um zu validen Ergebnissen zu gelangen, werden zur Ermittlung des VaRs die beiden bekanntesten (nicht-parametrischen) Tools des VaR-Ansatzes angewendet, um die potenziellen Performanceschwankungen des Depotwertes unter Zugrundelegung bestimmter Wahrscheinlichkeiten abschätzen zu können. Dies ist das Verfahren der Historischen Simulation sowie die als mathematisch sehr anspruchsvoll eingestufte Monte-Carlo-Simulation. Als Weiterentwicklung des VaR-Modells wird zudem der Conditional VaR berechnet, der Aussagen über das Ausmaß der erwarteten Verluste zulässt. Anhand dieser Ergebnisse wird die maximale finanzielle Risikoposition der Kommune, bezogen auf das Kapitaldepot, abgeleitet. Darüber hinaus wird das CBL im Rahmen eines mathematischen Modells insgesamt beurteilt, indem eine Gegenüberstellung von vereinnahmtem Finanzierungsvorteil und den mit Eintrittswahrscheinlichkeiten gewichteten Ausfallrisiken, unter Berücksichtigung des jeweiligen Eintrittszeitpunktes, durchgeführt wird. Diese Vorgehensweise führt zu einer Symbiose aus Finanzierungsvorteil und den Risikomaßzahlen VaR, Expected Shortfall und Expected Loss. Die ermittelten finanzwirtschaftlichen Risikomaßzahlen führen zu überraschenden Ergebnissen, die die propagierte Risikolosigkeit und das vermeintlich attraktive Renditepotenzial derartiger Transaktionen eindeutig verneinen. Aus den gewonnenen Erkenntnissen leitet die Verfasserin praktische Handlungsempfehlungen und Absicherungsmöglichkeiten für kommunale Entscheidungsträger ab. Die sich aufgrund der US-Steuerrechtsänderung vom Februar 2005 ergebenden Auswirkungen auf bestehende Transaktionen wie auch auf Neugeschäfte werden im Ausblick dargelegt.
Die räumliche Entwicklung von Städten und Regionen wird durch Trends wie Klimawandel, demographische Veränderungen und Strukturwandel beeinflusst, welche nicht an Verwaltungsgrenzen aufhören, sondern die Entwicklung großflächiger Gebiete bestimmen. Außerdem weisen Grenzräume häufig funktionale und thematische Verflechtungen auf, die über die nationalen Grenzen hinweg bestehen. Damit verbunden sind ein regelmäßiger Austausch und Abhängigkeiten zwischen Grenzräumen und deren Bewohnern. Daher ist die Koordination der grenzüberschreitenden Raumentwicklung entscheidend für eine zukunftsorientierte und nachhaltige räumliche Entwicklung. Aufgrund seiner hohen Bedeutung wird dieses Thema von europäischen Wissenschaftlern in der ersten Ausgabe der Themenhefte Borders in Perspective aus verschiedenen Perspektiven beleuchtet.
Introduction:In patients with common variable immunodeficiency (CVID),immunological response is compromised. Knowledge about COVID‐19 in CVIDpatients is sparse. We, here, synthesize current research addressing the level ofthreat COVID‐19posestoCVIDpatientsandthebest‐known treatments.
Method:Review of 14 publications.
Results:The number of CVID patients with moderate to severe (~29%) andcritical infection courses (~10%), and the number of fatal cases (~13%), areincreased compared to the general picture of COVID‐19 infection. However,this might be an overestimate. Systematic cohort‐wide studies are lacking, andasymptomatic or mild cases among CVID patients occur that can easily remainunnoticed. Regular immunoglobulin replacement therapy was administered inalmost all patients, potentially explaining why the numbers of critical and fatalcases were not higher. In addition, the application of convalescent plasma wasdemonstrated to have positive effects.
Conclusions:COVID‐19 poses an elevated threat to CVID patients. However,only systematic studies can provide robust information on the extent of thisthreat. Regular immunoglobulin replacement therapy is beneficial to combatCOVID‐19 in CVID patients, and best treatment after infection includes theuse of convalescent plasma in addition to common medication.
There is considerable evidence for an association between chronic dysregulation of the hypothalamus-pituitary adrenal (HPA) axis, atrophy of the hippocampus (HC) and cognitive and mood changes in clinical populations and in aging. The present thesis investigated this relationship in young healthy male subjects. Special emphasis was put on measures of HC volume and function derived from structural and functional magnetic resonance imaging (MRI). Higher cortisol levels after awakening were observed in subjects with higher levels of depressive symptomatology. Larger HC volume was associated with higher cortisol levels after awakening and in response to acute stress, whereas cognitive performance was impaired in subjects with larger HC volumes. Hippocampal activation during picture encoding was reduced after stress induction, and positive associations between activation and cognitive performance before stress were not present anymore afterwards. The present findings underscore the importance of structural and functional brain imaging for psychoneuroendocrinological research. The investigation of the association between cortisol levels and hippocampal integrity in young healthy subjects elicited unexpected results and adds to the understanding of HPA dysfunction and HC atrophy in clinical and aged populations.
Der Vortrag stellt die Arbeit der vom Referenten geleiteten Regierungskommission "Corporate Governance" und ihre Empfehlungen dar, erörtert den Inhalt des inzwischen verabschiedeten "Corporate Governance-Kodex" für börsennotierte Unternehmen und geht auf einige damit verbundene Rechtsfragen ein. Den Abschluss bildet ein Ausblick auf geplante Reformvorhaben im Bereich des Aktienrechts.
In der Reaktion auf die Ausbreitung der Covid-19-Pandemie kam es weltweit für viele Menschen zum Bruch sozialer und räumlicher Routinen. In Deutschland haben die Landesregierungen die führende Rolle beim Versuch übernommen, durch Verfügungen und Verordnungen die weitere Ausbreitung der Pandemie einzudämmen. In diesem Kontext hat die Art und Weise wie Gesetze und Regeln Alltagsräume durchdringen für viele Menschen eine neue (unmittelbar erlebbare) Dimension angenommen. Ziel dieses Beitrags ist es, mit einem Fokus auf die getroffenen Maßnahmen der saarländischen Landesregierung diesbezüglich eine lokale Perspektive zu entwickeln. Durch die qualitative Methode der Autofotographie werden dabei individuelle Sichtweisen auf das zugrundeliegende Wechselspiel von Recht, Raum und Gesellschaft in den Vordergrund der Analyse gestellt. Durch den Blick auf sozialräumliche Zusammenhänge werden so die Auswirkungen der getroffenen Maßnahmen hinterfragt.
Many combinatorial optimization problems on finite graphs can be formulated as conic convex programs, e.g. the stable set problem, the maximum clique problem or the maximum cut problem. Especially NP-hard problems can be written as copositive programs. In this case the complexity is moved entirely into the copositivity constraint.
Copositive programming is a quite new topic in optimization. It deals with optimization over the so-called copositive cone, a superset of the positive semidefinite cone, where the quadratic form x^T Ax has to be nonnegative for only the nonnegative vectors x. Its dual cone is the cone of completely positive matrices, which includes all matrices that can be decomposed as a sum of nonnegative symmetric vector-vector-products.
The related optimization problems are linear programs with matrix variables and cone constraints.
However, some optimization problems can be formulated as combinatorial problems on infinite graphs. For example, the kissing number problem can be formulated as a stable set problem on a circle.
In this thesis we will discuss how the theory of copositive optimization can be lifted up to infinite dimension. For some special cases we will give applications in combinatorial optimization.
Many real-life phenomena, such as computer systems, communication networks, manufacturing systems, supermarket checkout lines as well as structural military systems can be represented by means of queueing models. Looking at queueing models, a controller may considerably improve the system's performance by reducing queue lengths, or increasing the throughput, or diminishing the overhead, whereas in the absence of a controller the system behavior may get quite erratic, exhibiting periods of high load and long queues followed by periods, during which the servers remain idle. The theoretical foundations of controlled queueing systems are led in the theory of Markov, semi-Markov and semi-regenerative decision processes. In this thesis, the essential work consists in designing controlled queueing models and investigation of their optimal control properties for the application in the area of the modern telecommunication systems, which should satisfy the growing demands for quality of service (QoS). For two types of optimization criterion (the model without penalties and with set-up costs), a class of controlled queueing systems is defined. The general case of the queue that forms this class is characterized by a Markov Additive Arrival Process and heterogeneous Phase-Type service time distributions. We show that for these queueing systems the structural properties of optimal control policies, e.g. monotonicity properties and threshold structure, are preserved. Moreover, we show that these systems possess specific properties, e.g. the dependence of optimal policies on the arrival and service statistics. In order to practically use controlled stochastic models, it is necessary to obtain a quick and an effective method to find optimal policies. We present the iteration algorithm which can be successfully used to find an optimal solution in case of a large state space.
Soil organic matter (SOM) is an indispensable component of terrestrial ecosystems. Soil organic carbon (SOC) dynamics are influenced by a number of well-known abiotic factors such as clay content, soil pH, or pedogenic oxides. These parameters interact with each other and vary in their influence on SOC depending on local conditions. To investigate the latter, the dependence of SOC accumulation on parameters and parameter combinations was statistically assessed that vary on a local scale depending on parent material, soil texture class, and land use. To this end, topsoils were sampled from arable and grassland sites in south-western Germany in four regions with different soil parent material. Principal component analysis (PCA) revealed a distinct clustering of data according to parent material and soil texture that varied largely between the local sampling regions, while land use explained PCA results only to a small extent. The PCA clusters were differentiated into total clusters that contain the entire dataset or major proportions of it and local clusters representing only a smaller part of the dataset. All clusters were analysed for the relationships between SOC concentrations (SOC %) and mineral-phase parameters in order to assess specific parameter combinations explaining SOC and its labile fractions hot water-extractable C (HWEC) and microbial biomass C (MBC). Analyses were focused on soil parameters that are known as possible predictors for the occurrence and stabilization of SOC (e.g. fine silt plus clay and pedogenic oxides). Regarding the total clusters, we found significant relationships, by bivariate models, between SOC, its labile fractions HWEC and MBC, and the applied predictors. However, partly low explained variances indicated the limited suitability of bivariate models. Hence, mixed-effect models were used to identify specific parameter combinations that significantly explain SOC and its labile fractions of the different clusters. Comparing measured and mixed-effect-model-predicted SOC values revealed acceptable to very good regression coefficients (R2=0.41–0.91) and low to acceptable root mean square error (RMSE = 0.20 %–0.42 %). Thereby, the predictors and predictor combinations clearly differed between models obtained for the whole dataset and the different cluster groups. At a local scale, site-specific combinations of parameters explained the variability of organic carbon notably better, while the application of total models to local clusters resulted in less explained variance and a higher RMSE. Independently of that, the explained variance by marginal fixed effects decreased in the order SOC > HWEC > MBC, showing that labile fractions depend less on soil properties but presumably more on processes such as organic carbon input and turnover in soil.